【制藥網(wǎng) 行業(yè)動(dòng)態(tài)】近期，創(chuàng)新藥研發(fā)折戟事件頻發(fā)。多家跨國藥企的核心管線藥物相繼在關(guān)鍵三期臨床試驗(yàn)中失利，覆蓋呼吸、腫瘤、神經(jīng)精神等多個(gè)治療領(lǐng)域，這也凸顯出創(chuàng)新藥研發(fā)“高風(fēng)險(xiǎn)、高失敗率”的行業(yè)本質(zhì)，也為全球新藥研發(fā)熱潮敲響理性警鐘。
 

　　如7月17日葛蘭素史克(GSK)宣布更新其P2X3受體拮抗劑Camlipixant治療復(fù)發(fā)性慢性咳嗽(RCC)成人患者2項(xiàng)3期臨床(CALM-1和CALM-2)研究結(jié)果。受限于整體療效未達(dá)預(yù)期，GSK正式宣布終止該藥物難治性/復(fù)發(fā)性慢性咳嗽適應(yīng)癥的全部后續(xù)開發(fā)工作。不過GSK稱，Camlipixant在IBS-D(腸易激綜合征-腹瀉型)和IBS-M(腸易激綜合征-混合型)患者中2b研究(NCT07519395)仍將繼續(xù)。
 

　　Camlipixant 是BELLUS健康(2023年被GSK收購)開發(fā)的有效的、選擇性的、非競(jìng)爭(zhēng)性和具有口服活性的P2X3同型三聚體受體拮抗劑，選擇性阻斷P2X3受體，抑制外周傷害性神經(jīng)放電，減少異?？人耘c神經(jīng)痛信號(hào)傳導(dǎo)，幾乎不影響同源P2X2/3，副作用更低。本次公布的研究結(jié)果顯示，CALM-1研究中50mg(每天2次)與安慰劑相比達(dá)到主要終點(diǎn)12周時(shí)24hr咳嗽復(fù)發(fā)；CALM-2研究中50mg(每天2次)與安慰劑相比主要終點(diǎn)24周時(shí)24hr咳嗽復(fù)發(fā)未達(dá)到。兩研究25mg(每天兩次)均未達(dá)到主要終點(diǎn)。兩研究次要終點(diǎn)(包括慢性咳嗽日記/CCD等PRO結(jié)果)均未達(dá)到目標(biāo)閾值，
 

　　近期，百時(shí)美施貴寶(BMS)在ESMO胃腸道癌癥大會(huì)上公布了其KRAS G12C抑制劑已宣告失敗III期試驗(yàn)KRYSTAL-10的詳細(xì)數(shù)據(jù)。試驗(yàn)結(jié)果顯示，盡管Krazati與cetuximab的聯(lián)用組合的客觀緩解率(ORR)在數(shù)值上更高，但與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，并未能顯著轉(zhuǎn)化為無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)的臨床獲益。
 

　　資料顯示，Krazati是Mirati Therapeutics公司開發(fā)的一款具有高度特異性的強(qiáng)力口服KRAS G12C抑制劑。2024年，BMS通過收購Mirati獲得了該管線。目前，Krazati獲批了兩個(gè)適應(yīng)癥—KRAS G12C突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的二線+(2022年12月)、KRAS G12C突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(CRC)的二線(2024年6月)
 

　　近日，阿斯利康和Ionis公司也宣布，其聯(lián)合開發(fā)的ASO療法Wainua(eplontersen)治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白介導(dǎo)的淀粉樣變性心肌病(ATTR-CM)患者的3期CARDIO-TTRansform試驗(yàn)未能達(dá)到主要療效終點(diǎn)。
 

　　Vistagen公司近期公布了其社交焦慮癥(SAD)新藥Fasedienol的一項(xiàng)III期試驗(yàn)PALISADE-4的頂線結(jié)果。試驗(yàn)結(jié)果顯示，在全部患者中，F(xiàn)asedienol在主要和次要療效終點(diǎn)上與安慰劑無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，宣告失敗。據(jù)悉，加上這次的PALISADE-4，F(xiàn)asedienol累計(jì)已有三項(xiàng)III期試驗(yàn)都已宣告失敗。不過，基于該試驗(yàn)中“非常嚴(yán)重患者亞組“的事后分析結(jié)果，公司沒有放棄尋求上市批準(zhǔn)的打算。
 

　　輝瑞近期公布了其靶向整合素β6(IB6)ADC藥物sigvotatug vedotin的三期肺癌研究(SigVie-002，前稱Be6A Lung-01)的總體結(jié)果。研究結(jié)果顯示，在總體人群中，sigvotatug vedotin在總體生存(OS)主要終點(diǎn)方面與docetaxel相比，并未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善。在探索性分析中，未觀察到該藥物治療應(yīng)答與IB6的表達(dá)水平之間存在明確關(guān)聯(lián)。不過輝瑞相關(guān)人士表示，盡管該研究總體未達(dá)預(yù)期，但sigvotatug vedotin在二線患者中展現(xiàn)出優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)療法(多西他賽)的療效與安全性。這一積極信號(hào)結(jié)合一線聯(lián)合用藥的早期數(shù)據(jù)，公司將繼續(xù)推進(jìn)該藥物在早期治療中與免疫療法聯(lián)合的科學(xué)評(píng)估。
 

　　整體來看，創(chuàng)新藥研發(fā)從來不是“理論制勝”的賽道，從靶點(diǎn)驗(yàn)證、臨床探索到療效落地，每一步都充滿挑戰(zhàn)。頻繁的研發(fā)失利雖帶來行業(yè)陣痛，卻也推動(dòng)行業(yè)回歸理性：新藥研發(fā)需摒棄跟風(fēng)布局思維，深耕靶點(diǎn)機(jī)制研究、精準(zhǔn)篩選獲益人群，依托精細(xì)化臨床設(shè)計(jì)降低試錯(cuò)成本。未來，全球創(chuàng)新藥行業(yè)將在不斷試錯(cuò)中迭代，持續(xù)向更高精準(zhǔn)度、更優(yōu)臨床價(jià)值的方向進(jìn)階。
 

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