中文名稱：BI-4142

英文名稱：BI-4142

化學名稱：2-Propen-1-one, 1-[4-[8-[[3-methyl-4-[(1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)oxy]phenyl]amino]pyrimido[5,4-d]pyrimidin-2-yl]-1-piperazinyl]-

CAS號：2682003-36-5

分子式：C28H27N9O2

分子量：521.57

純度：99% 

沸點：784.9±70.0 °C

密度：1.39±0.1 g/cm3

描述BI-4142是一種高效、高選擇性和口服活性的HER2抑制劑,IC50為5 nM[1]。

體外研究：BI-4142顯示了對HEK-HER2YVMA、Ba/F3-HER2YVMA、HEK-EGFRWT和Ba/F3-EGFRWT的IC50值分別為10nM、18nM、270nM和2400nM的抑制。BI-4142(1納米-5微米,72?h或96?h) 顯示對腫瘤細胞的抗增殖活性。BI-4142在CaCo-2測定中顯示出良好的滲透性,且無PgP介導的外排反應。BI-4142抑制HER2依賴性細胞系并抑制下游信號。

細胞增殖測定細胞系：NCI-H2170 HER2WT、NCI-H1170 HER2YVMA、A431 EGFRWT、Ba/F3 HER2YFMA、Ba/F2 HER2YVMA、S783C、Ba/F3 EGFRWT和Ba/F3EGFRC775S細胞濃度：1nM-5μM孵育時間：72?h或96?h結(jié)果：顯示抗增殖作用,IC50值為16 nM、82 nM、>5?µM、4nm、24nm、718nm和43nm分別針對NCI-H2170-HER2WT、NCI-H1170-HE2YVMA、A431-EGFRWT、Ba/F3-HE2yVMA、Ba/F2-HER2YFMA、S783C、Ba-F3-EGFRWT和Ba/F3-EGFRC775S。

體內(nèi)研究：BI-4142(0-100 mg/kg；p.o.；每天兩次,持續(xù)40天)抑制腫瘤生長并抑制致癌信號[1]。

動物模型：NMRI-Foxn1nu小鼠,PC-9 HER2YVMA異種移植模型[1]劑量：3、10、30和100 mg/kg

給藥：口服給藥,每天兩次,持續(xù)40天

結(jié)果：導致腫瘤消退,呈劑量依賴性(分別為113%、126%、153%和166%的腫瘤生長抑制,分別為3、10和30 mg/kg)。

動物模型：BomTac:NMRI Foxn1nu小鼠[1]

劑量：1mg/kg或10mg/kg和100mg/kg給藥：靜脈注射1mg/kg、PO注射10mg/K和100mg/kg(藥代動力學分析)結(jié)果：BI-4142[1]復合劑量IV/PO(mg/kg)tmax(h)Cmax(nM)AUD(h•nM)血漿CL(mL/min/kg)%靜脈注射,1mg/kgN/a n/a 3280 9.69 n/a BI-42P.o.,10mg/kg0.83 8600 230 200 n/a 71 p.o。,100 mg/kg 0.67 36400 196000 n/a 60

參考文獻

Wilding B, et al. Discovery of potent and selective HER2 inhibitors with efficacy against HER2 exon 20 insertion-driven tumors, which preserve wild-type EGFR signaling. Nat Cancer. 2022 Jul;3(7):821-836.