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喜樹堿類藥物毒性機制模式圖
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喜樹堿類藥物是細胞毒類藥物的重要代表，也是當前臨床使用的一類細胞毒類藥物，在腫瘤臨床治療中占有不可替代的重要地位。中國科學院上海藥物研究所多年來致力于喜樹堿類藥物的抗腫瘤新藥研發(fā)，自主研發(fā)的喜樹堿類候選新藥希明替康目前正在進行臨床 Ib 期研究。已經(jīng)完成的臨床 Ia 期試驗顯示，希明替康人體耐受性好、安全性高、低劑量顯效、安全窗口廣，顯示出極富潛質(zhì)的應用前景。然而，與其它的細胞毒類藥物一樣，喜樹堿類藥物嚴重的毒性問題極大地制約了其臨床應用。其中，遲發(fā)性腹瀉是喜樹堿類藥物zui嚴重的毒性反應，臨床發(fā)生率高達 40%，且個體差異大，嚴重者可致患者死亡。一直以來，因機制不明，目前在臨床上僅能在腹瀉發(fā)生之后采用對癥治療的手段，收效甚微，嚴重制約藥物臨床獲益。
針對上述問題，上海藥物所腫瘤藥理團隊在大力推進自主新藥研發(fā)的同時，與中科院上海生命科學研究院研究員孫兵課題組合作，開展了喜樹堿類藥物的毒性機制研究，旨在為喜樹堿類藥物的個性化治療提供依據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)喜樹堿類藥物能引起腸道上皮細胞釋放雙鏈 DNA（dsDNA），后者被外泌體攜帶（exosome）進入微環(huán)境的固有免疫細胞，激活 AIM2 介導的炎癥小體反應，導致腸道局部炎性損傷，是喜樹堿類藥物所致腹瀉的核心機制?；谠摍C制，研究采用臨床樣本證實 dsDNA 是喜樹堿類藥物的毒性標志物。該研究揭示喜樹堿毒性機制，發(fā)現(xiàn)喜樹堿類藥物的毒性標志物和緩解毒性發(fā)生的聯(lián)合用藥方案，為臨床規(guī)避毒性發(fā)生，增加臨床獲益提供理論依據(jù)，也為細胞毒類藥物的個性化治療提供重要的理論依據(jù)。
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