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2月1日，學(xué)術(shù)期刊EMBO Journal（《歐洲分子生物學(xué)學(xué)會會刊》）在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院營養(yǎng)科學(xué)研究所陳雁研究組的研究成果PAQR3 controls autophagy by integrating AMPK signaling to enhance ATG14L-associated PI3K activity。該研究發(fā)現(xiàn)，高爾基體膜蛋白PAQR3可以調(diào)控營養(yǎng)感應(yīng)調(diào)控細(xì)胞自噬的新機制，揭示在葡萄糖饑餓的情況下，活化的AMPK可以磷酸化PAQR3的第32位蘇氨酸，進而促進ATG14L相關(guān)的三型PI3K的激活以及自噬小體的形成。
自噬，是指細(xì)胞消化自身蛋白質(zhì)或細(xì)胞器的一種自食現(xiàn)象。通過這種防御和應(yīng)激調(diào)控機制，細(xì)胞可以降解、消除和消化受損、變性、衰老和失去功能的細(xì)胞器和變性蛋白質(zhì)等生物大分子，從而實現(xiàn)細(xì)胞本身的代謝需要和某些細(xì)胞器的更新。自噬不僅可以幫助細(xì)胞一定程度地抵抗病原體入侵或內(nèi)毒物損傷，同時也為細(xì)胞的重建、再生和修復(fù)提供必需原料和能量。然而，作為一個復(fù)雜的生物學(xué)過程，自噬在哺乳動物細(xì)胞中具體的分子調(diào)控機制，科學(xué)界至今仍在不斷探索中。尤其是自噬的各種上游啟動信號是如何整合和傳遞到自噬下游的“效應(yīng)器”上的，一直是該領(lǐng)域的核心研究問題之一。
在該研究中，陳雁研究組博士生許大千等人首先發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞處于葡萄糖饑餓的情況下，高爾基體的膜蛋白PAQR3會發(fā)生點狀化，并與自噬小體共定位。以此作為突破口，PAQR3被證明直接調(diào)控了自噬的活性及自噬體的形成。經(jīng)過對細(xì)胞自噬信號通路全過程的逐一分析，研究人員發(fā)現(xiàn)PAQR3對自噬的調(diào)控既不通過影響自噬上游信號AMPK及MTOR活性來實現(xiàn)，也不由下游溶酶體降解途徑所介導(dǎo)。zui終，PAQR3調(diào)控自噬的靶點被鎖定在ATG14L關(guān)聯(lián)的三型PI3K復(fù)合體上。
一系列的生化及細(xì)胞實驗顯示，PAQR3可以結(jié)合ATG14L關(guān)聯(lián)的三型PI3K復(fù)合體的核心組分，如Beclin1，ATG14L，VPS34等，而它卻不能與三型PI3K的另外一個關(guān)鍵調(diào)控蛋白UVRAG相互作用。作為架構(gòu)蛋白，PAQR3可以組成性地增加Beclin1與ATG14L的相互作用，進而提高促自噬的三型PI3K復(fù)合體的相對豐度及其底物PI（3）P 的生成。此外，體外激酶實驗及質(zhì)譜數(shù)據(jù)表明，葡萄糖缺失時，活化的AMPK磷酸化PAQR3的第32位蘇氨酸。而PAQR3的磷酸化又必須依賴于其與ATG14L的相互作用才能實現(xiàn)。值得注意的是，該位點的磷酸化可以作為PAQR3調(diào)控葡萄糖饑餓誘導(dǎo)自噬的開關(guān)之一，介導(dǎo)三型PI3K的激活及PI（3）P 的快速生成。“養(yǎng)兵千日，用兵一時”，PAQR3對于自噬的這種雙層調(diào)控機制，一方面可以保證細(xì)胞在能量充足時既能提前完成對促自噬的三型PI3K復(fù)合體的組裝，使其有能力抵御可能到來的饑餓刺激；另一方面，在葡萄糖饑餓的情況下，PAQR3作為自噬的下游感受器之一，接收來自于AMPK的磷酸化信號，并迅速激活A(yù)TG14L相關(guān)的三型PI3K復(fù)合體及提供自噬體原料PI（3）P。
此外，動物水平的研究還發(fā)現(xiàn)，由運動模型誘導(dǎo)的肝臟及肌肉組織的自噬在PAQR3全身敲除的小鼠中被明顯地削弱，更為重要的是，年老的PAQR3敲除的小鼠在平衡、握力等行為學(xué)實驗中也出現(xiàn)了明顯的退化。
綜上所述，該工作不僅揭示了PAQR3參與葡萄糖缺失所誘導(dǎo)的細(xì)胞自噬的分子機制，也為臨床治療和改善神經(jīng)退行性疾病提供了新的靶點及思路。
該研究得到了華東師范大學(xué)教授廖魯劍、中科院上海生科院營養(yǎng)所研究員劉知學(xué)及上海中醫(yī)藥大學(xué)教授柯尊記的大力支持和幫助。該課題得到國家自然科學(xué)基金、科技部“973”基金及中國博士后科學(xué)基金的支持。
 
PAQR3對于葡萄糖饑餓誘導(dǎo)的細(xì)胞自噬雙層調(diào)控模式圖