導讀：中國法規(guī)對藥品生產受控環(huán)境的基本要求在中國新版《藥品生產質量管理規(guī)范 》（GMP）“附錄一：無菌藥品”中，對無菌藥品生產過程的空氣懸浮粒子、微生物限度及其監(jiān)測等作了具體規(guī)定,同時對無菌藥品生產各過程的潔凈度要求，也作了明確說明。
 對空氣懸浮粒子的基本要求 
《藥品生產質量管理規(guī)范》2010 修訂版： 第八條 潔凈區(qū)的設計必須符合相應的潔凈度要求，包括達到“靜態(tài)”和“動態(tài)”的標準。  第九條 無菌藥品生產所需的潔凈區(qū)可分為以下 4 個級別：
 A 級  高風險操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口注射劑瓶的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域。通常用單向流操作臺（罩）來維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風，風速為 0.36-0.54m/s（指導值）。應有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并須驗證。  在密閉的隔離操作器或手套箱內，可使用較低的風速。 
B 級 指無菌配制和灌裝等高風險操作 A 級區(qū)所處的背景區(qū)域。 
C 級和 D 級  指生產無菌藥品過程中重要程度較低的潔凈操作區(qū)。  以上各級別空氣懸浮粒子的標準規(guī)定如下表：

(1) 為了確定 A 級區(qū)的級別，每個采樣點的采樣量不得少于 1 立方米。A 級區(qū)空氣塵埃粒子的級別為 ISO 4.8，以≥5.0μm 的塵粒為限度標準。B 級區(qū)（靜態(tài)）的空氣塵埃粒子的級別為ISO 5，同時包括表中兩種粒徑的塵粒。對于 C 級區(qū)（靜態(tài)和動態(tài)）而言，空氣塵埃粒子的級別分別為 ISO 7 和 ISO 8。對于 D 級區(qū)（靜態(tài)）空氣塵埃粒子的級別為 ISO 8。測試方法可參照 ISO14644-1。 
(2) 在確認級別時，應使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計數(shù)器，以避免在遠程采樣系統(tǒng)長的采樣管中≥5.0μm 塵粒的沉降。在單向流系統(tǒng)中，應采用等動力學的取樣頭。 
(3) 可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過程中進行測試，證明達到了動態(tài)的級別，但培養(yǎng)基模擬試驗要求在“zui差狀況”下進行動態(tài)測試。

對微生物限度的基本要求
《藥品生產質量管理規(guī)范》2010 修訂版：
第十一條 為評估無菌生產的微生物狀況， 應對微生物進行動態(tài)監(jiān)測， 監(jiān)測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如：棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動態(tài)取樣應避免對潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應同時考慮環(huán)境監(jiān)測的結果。
對表面和操作人員的監(jiān)測，應在關鍵操作完成后進行。在正常的生產操作監(jiān)測外，可在系統(tǒng)驗證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監(jiān)測。 潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標準(1)如下：

(1) 表中各數(shù)值均為平均值。
(2) 單個沉降碟的暴露時間可以少于 4 小時，同一位置可使用多個沉降碟連續(xù)進行監(jiān)測并累積計數(shù)。

對空氣懸浮粒子的監(jiān)測要求 
《藥品生產質量管理規(guī)范》2010修訂版： 第十條 應對潔凈區(qū)的懸浮粒子進行動態(tài)監(jiān)測。 
 1. 根據(jù)潔凈度級別和空調凈化系統(tǒng)驗證中獲得的結果及風險評估，確定取樣點的位置并進行日常動態(tài)監(jiān)控。
  2. 在關鍵操作的全過程，包括設備組裝，應對 A 級區(qū)進行微粒監(jiān)測。工藝的污染（如活生物、放射危害）如可能損壞粒子計數(shù)儀時，應在設備調試操作和模擬操作期間進行測試。*區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應能及時發(fā)現(xiàn)所有人為干預、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時，由于產品本身產生粒子或液滴，灌裝點≥5μm 粒子也許不能始終如一地符合標準，這種狀況是可以接受的。
  3. 在 B 級區(qū)可采用相似于 A 級區(qū)的監(jiān)測系統(tǒng)。 根據(jù) B 級區(qū)對相鄰 A 級區(qū)的影響程度， 采樣頻率和采樣量可予以調整。 
4. 懸浮粒子的監(jiān)測系統(tǒng)應考慮到采樣管的長度和彎管的半徑對測試結果的影響。
5. 日常監(jiān)測的采樣量可與潔凈度級別和空調凈化系統(tǒng)驗證時的空氣采樣量不同。
6. 在 A 級區(qū)和 B 級區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量≥5.0 μm 粒子計數(shù)時，可能是污染事件的征兆，應進行調查。
7. 生產操作全部結束，操作人員撤離生產現(xiàn)場并經 15～20 分鐘（指導值）自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應達到表中的“靜態(tài)”標準。
8. 應按照質量風險管理的原則對 C 級區(qū)和 D 級區(qū)（必要時）進行動態(tài)監(jiān)測。監(jiān)控要求以及警戒/糾偏限度可根據(jù)所從事操作的性質來確定，但自凈時間應達到規(guī)定要求。
9. 溫度、相對濕度等其它指標取決于產品及操作的性質，這些參數(shù)不應對規(guī)定的潔凈度造成不良影響。 第十二條 應制定適當?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)控警戒和糾偏限度。操作規(guī)程中應詳細說明結果超標時需采取的糾偏措施。

對無菌藥品生產過程的環(huán)境要求
      無菌藥品按其zui終去除微生物的方法的不同， 分為可zui終滅菌無菌藥品和非zui終滅菌無菌藥品兩類。我國《藥品生產質量管理規(guī)范》對無菌藥品各生產工藝過程的潔凈度作了明確規(guī)定：
《藥品生產質量管理規(guī)范》2010 修訂版：
  第十三條 無菌藥品的生產操作環(huán)境應根據(jù)產品特性、工藝和設備等因素選擇適當?shù)臐崈舳燃墑e。

(2) 此處的高污染風險是指產品容易長菌、配制后需等待較長時間方可滅菌或不在密閉容器中配制等狀況。

對非無菌藥品生產過程的環(huán)境要求
中國《藥品生產質量管理規(guī)范》及有關附錄，對非無菌藥品的生產環(huán)境也作了明確規(guī)定：
《藥品生產質量管理規(guī)范》2010 修訂版：
第五十一條 口服液體和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品生產的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料zui終處理的暴露工序區(qū)域，應參照“無菌藥品”附錄中D 級潔凈區(qū)的要求設置，企業(yè)可根據(jù)產品的標準和特性對該區(qū)域采取適當?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施。“ 《藥品生產質量管理規(guī)范》附錄二：  “*條 本附錄適用于非無菌原料藥生產及無菌原料藥生產中非無菌生產工序的操作。 第三條 非無菌原料藥精制、干燥、粉碎、包裝等生產操作的暴露環(huán)境應按照“無菌藥品”附錄中 D 級標準設置。” 《藥品生產質量管理規(guī)范》附錄五： 
“第十三條 中藥提取、濃縮、收膏工序宜采用密閉系統(tǒng)進行操作以防止污染。采用密閉系統(tǒng)生產的，其操作環(huán)境可在非潔凈區(qū)；采用敞口方式生產的，其操作環(huán)境應與其制劑配制崗位的潔凈度級別相適應。
第十四條 中藥提取后的廢渣如需暫存、處理時應有設施。
第十五條 浸膏的配料、粉碎、混合、過篩等操作，其潔凈度級別應與其制劑配制崗位的潔凈度級別一致。用于直接入藥凈藥材的粉碎、混合、過篩等廠房應能密閉，有良好的通風、除塵等設施，人員、物料進出及生產操作應參照潔凈區(qū)管理。
第十六條 中藥注射劑濃配前的精制工序應至少在 D 級潔凈區(qū)內完成。
第十七條 非創(chuàng)傷面外用中藥制劑及其它特殊的中藥制劑可在非潔凈廠房內生產，但必須進行有效的控制與管理。