前言：薄膜類包裝完整性控制、檢測和驗(yàn)證方法。

概述： 無菌包裝系統(tǒng)的完整性是保障轉(zhuǎn)運(yùn)、貯藏和運(yùn)輸過程中藥品質(zhì)量的關(guān)鍵控制點(diǎn)，因此該指標(biāo)必須是可控、可檢測、可驗(yàn)證的，也只有這樣才能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行有效控制，且該完整性控制策略需在產(chǎn)品的研發(fā)階段予以確定，并在控制策略進(jìn)行良好的貫徹執(zhí)行，安全有效的藥品才能終在患者身上得以應(yīng)用。

包裝完整性可檢測性：

USP1207章節(jié)對(duì)此進(jìn)行了詳細(xì)的描述和規(guī)定，并將檢測方法分為兩類，其中：類為傳統(tǒng)方法，包含：微生物挑戰(zhàn)法和色水法，這兩種方法均為破壞性方法，因此只適合抽檢，而不適用于全檢，因此屬于概率性方法。

第二類方法被統(tǒng)稱為新方法，可以對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行100%的檢測，可以應(yīng)用于中控過程做到的保障產(chǎn)品質(zhì)量，包含：真空衰減法（適用于軟包裝），高壓放電法（適用于容器絕緣、填充物導(dǎo)電，用于瓶裝藥品）和激光法。制藥企業(yè)可以依據(jù)產(chǎn)品特性和質(zhì)量體系要求選擇合適的方法。

包裝完整性可驗(yàn)證性：

包裝系統(tǒng)的驗(yàn)證可以針對(duì)該包裝系統(tǒng)單獨(dú)去做，也可以與設(shè)備的3Q驗(yàn)證合在一起去做，但都要形成文件并能夠證明該包裝系統(tǒng)完整性的效果。ISO11607-2對(duì)于終滅菌醫(yī)療器械的包裝過程的開發(fā)與確認(rèn)進(jìn)行了規(guī)定，這些過程包含了預(yù)成型無菌屏障系統(tǒng)和包裝系統(tǒng)的成型、密封和裝配。雖然該標(biāo)準(zhǔn)是針對(duì)醫(yī)療器械領(lǐng)域的，但在制藥行業(yè)同樣具有參考價(jià)值。

包裝完整性的可控性:

想要達(dá)到對(duì)包裝系統(tǒng)完整性的可控性，我們的方式是性能穩(wěn)定的設(shè)備，并盡量避免靠人工經(jīng)驗(yàn)來控制的方法，因?yàn)楹笳叩闹噩F(xiàn)性相對(duì)較低且人員間操作的差異性巨大。下面我們以薄膜類包裝材料的熱合工藝為例來詳細(xì)說明包裝系統(tǒng)完整性的可控性：

熱合工藝我們的設(shè)備為封口機(jī)，而市場上的封口機(jī)魚龍混雜，他們之間究竟有什么差別呢？要解答這個(gè)問題必須由封口機(jī)的原理開始談起：

封口機(jī)從供熱方式上講分為2類，一類為連續(xù)型加熱封口機(jī)，另一類為脈沖型加熱封口機(jī)，連續(xù)型封口機(jī)就是接通電源后加熱絲溫度開始升高，而且溫度會(huì)隨著時(shí)間的延長而不斷升高，因此這類封口機(jī)的典型特征就是需要預(yù)熱后才能正常使用。脈沖型封口機(jī)就是間斷性加熱的封口機(jī)，該類封口機(jī)不會(huì)接通電源后就立即加熱，而需要打開加熱開關(guān)后才會(huì)加熱，關(guān)閉加熱開關(guān)則會(huì)立即停止加熱，加熱棒的溫度與接通電源的時(shí)間長短沒有直接的關(guān)系，因此該類封口機(jī)的典型特征就是不需要預(yù)熱且瞬時(shí)可達(dá)到預(yù)定溫度。

那接下來有的朋友可能會(huì)問：是不是只要是脈沖原理的封口機(jī)就都能夠滿足封口質(zhì)量可控的要求呢？答案顯然是否定的。因?yàn)槊}沖型封口機(jī)又分為可驗(yàn)證型和非可驗(yàn)證性兩種，可驗(yàn)證型封口機(jī)對(duì)熱合工藝要求的三個(gè)關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)：溫度、時(shí)間和壓力可進(jìn)行有效控制并能夠?qū)崿F(xiàn)驗(yàn)證，而非可驗(yàn)證型封口機(jī)只能對(duì)三個(gè)關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)進(jìn)行形式上的控制。三個(gè)關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)的具體含義如下：

溫度可控： 指加熱棒到達(dá)預(yù)設(shè)溫度后不再隨時(shí)間延長而繼續(xù)升高，并可以穩(wěn)定在預(yù)設(shè)溫度，且關(guān)鍵能夠保證加熱棒各個(gè)點(diǎn)的熱分布是均一的；

時(shí)間：指的是到達(dá)設(shè)定溫度的真正熱合時(shí)間，而非包含升溫過程的總時(shí)間；

壓力：指加熱棒閉合后包裝材料被加熱并成型的咬合力，這個(gè)值不能過大，也不能太小，且該數(shù)值的大小需要根據(jù)待熱合材料的性質(zhì)而定，且定期需要校準(zhǔn)并可調(diào)整。

生產(chǎn)的速度和操作的便捷性：

在生產(chǎn)過程中需要考慮眾多的影響因素，因?yàn)橐坏┯绊憜T工的操作效率和操作不舒適時(shí)，員工可能會(huì)不按照既定的操作規(guī)程完成操作。因此封口機(jī)配套設(shè)施的建立也是非常重要也是保障產(chǎn)品質(zhì)量的重要的環(huán)節(jié)。