2025年5月8日 ，溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院寇龍發(fā)團(tuán)隊(duì)在《Chemical Engineering Journal》上發(fā)表題為"A biomimetic liposome platform targeting non-small cell lung cancer to modulate the inflammatory and metabolic microenvironment for enhanced therapy"的研究論文。
本研究中，通過薄膜水合、凍融及艾特森脂質(zhì)體擠出設(shè)備Extru25-20將A549細(xì)胞膜、HaCaT細(xì)胞膜與載有厄洛替尼(Er)和羅格列酮(Ro)的脂質(zhì)體雜化；其次呈現(xiàn)了該脂質(zhì)體在體內(nèi)的作用路徑，包括靶向腫瘤、緩解炎癥、激活免疫及協(xié)同抗癌的全過程。
研究背景
非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)發(fā)病率和死亡率居高不下，約30%患者存在EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor，表皮生長因子受體)激活突變，酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)是這類患者的核心治療藥物，但長期使用易引發(fā)耐藥和不良反應(yīng)，其耐藥與腫瘤炎癥微環(huán)境、免疫抑制、代謝重編程等因素密切相關(guān)。
羅格列酮作為PPARγ激動劑，可抗炎、調(diào)控代謝并與TKIs協(xié)同增效，降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)，但它與厄洛替尼均為疏水性藥物，體內(nèi)靶向遞送困難。傳統(tǒng)脂質(zhì)體雖能實(shí)現(xiàn)藥物緩釋，但存在腫瘤靶向性不足、易被免疫系統(tǒng)清除等問題，因此開發(fā)兼具靶向性、抗炎活性與代謝調(diào)節(jié)功能的新型仿生納米遞送平臺，成為改善NSCLC治療效果的關(guān)鍵方向。
1. ERLIP@AHm脂質(zhì)體的制備流程與體內(nèi)作用示意圖
圖例1：ERLIP@AHm脂質(zhì)體的制備流程與體內(nèi)作用示意圖
2. ERLIP@AHm的理化特性表征
首先，研究團(tuán)隊(duì)通過TEM觀察到LIP、LIP@Am、LIP@HIm、LIP@AGHm脂質(zhì)體均呈典型球形結(jié)構(gòu)，細(xì)胞膜雜化未改變其形態(tài)；其次通過SDS-PAGE實(shí)驗(yàn)證實(shí)，雜化脂質(zhì)體保留A549和HaCaT細(xì)胞膜蛋白特征，Western blot實(shí)驗(yàn)證實(shí)IL-1Ra的存在；接著通過紫外光譜確認(rèn)藥物成功負(fù)載，穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)顯示ERLIP@AHm在PBS中7天內(nèi)性能穩(wěn)定，溶血實(shí)驗(yàn)證明其生物相容性良好，體外釋放實(shí)驗(yàn)表明藥物可實(shí)現(xiàn)緩釋效果。
圖例2：ERLIP@AHm的理化特性表征
3. ERLIP@AHm的體外細(xì)胞攝取與靶向性驗(yàn)證
首先，研究團(tuán)隊(duì)以DiL為熒光探針，通過倒置熒光顯微鏡觀察到A549細(xì)胞對 DLIP@AHm脂質(zhì)體的攝取量顯著高于單一細(xì)胞膜修飾脂質(zhì)體及游離DiL；其次研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，DLIP@AHm脂質(zhì)體在A549細(xì)胞與AEC細(xì)胞上存在攝取差異，顯示出對腫瘤細(xì)胞的特異性靶向能力，為后續(xù)靶向治療提供依據(jù)。
圖例3：ERLIP@AHm的體外細(xì)胞攝取與靶向性驗(yàn)證
4.ERLIP@AHm的體外抗腫瘤活性評估
研究團(tuán)隊(duì)記錄了各組小鼠腫瘤生長曲線、重量及組織染色結(jié)果。結(jié)果表明，ERLIP@AHm組腫瘤體積和重量顯著小于其他組，Ki67表達(dá)最低，TUNEL陽性細(xì)胞比例最高。小鼠體重?zé)o明顯變化，主要器官無毒性損傷，體現(xiàn)體內(nèi)療效與安全性。
圖例4：ERLIP@AHm的體外抗腫瘤活性評估
5.ERLIP@AHm對腫瘤炎癥微環(huán)境的調(diào)控
免疫組化實(shí)驗(yàn)顯示，經(jīng)ERLIP@AHm脂質(zhì)體給藥后，腫瘤組織中IL-1β和VEGFR表達(dá)顯著降低。Western blot實(shí)驗(yàn)證明其可以抑制IκB磷酸化，上調(diào)PPARγ表達(dá)，下調(diào)COX-2和 p-mTOR水平，通過沉默IκB/NF-κB信號通路調(diào)控炎癥微環(huán)境。
圖例5：ERLIP@AHm對腫瘤炎癥微環(huán)境的調(diào)控
6.ERLIP@AHm對LLC荷瘤小鼠遠(yuǎn)端腫瘤的抑制作用
實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示ERLIP@AHm給藥組顯著抑制遠(yuǎn)端腫瘤生長，延長小鼠生存期。激光散斑成像顯示腫瘤周圍血管密度降低，脾臟體積增大，提示免疫應(yīng)答激活，為后續(xù)免疫機(jī)制研究提供依據(jù)。
圖例6：ERLIP@AHm對LLC荷瘤小鼠遠(yuǎn)端腫瘤的抑制作用
7.ERLIP@AHm激活抗腫瘤免疫應(yīng)答
流式細(xì)胞術(shù)分析結(jié)果顯示，經(jīng)ERLIP@AHm組處理后的小鼠脾臟、淋巴結(jié)及血液中成熟DC細(xì)胞數(shù)量增加，CD4+和CD8+T細(xì)胞水平升高，Treg細(xì)胞數(shù)量減少，逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制微環(huán)境。
圖例7：ERLIP@AHm激活抗腫瘤免疫應(yīng)答
8.ERLIP@AHm對腫瘤代謝的調(diào)控分析
研究團(tuán)隊(duì)通過代謝組學(xué)分析鑒定出595種差異代謝物，ERLIP@AHm組下調(diào)炎癥相關(guān)代謝物及脂質(zhì)代謝物。KEGG通路富集顯示，差異代謝物集中在氨基酸代謝、脂質(zhì)代謝等通路，揭示其通過調(diào)控代謝微環(huán)境增強(qiáng)抗癌療效。
圖例8：ERLIP@AHm對腫瘤代謝的調(diào)控分析
知識分享：研究亮點(diǎn)
1 設(shè)計(jì)了A549和HaCaT雙細(xì)胞膜雜化的脂質(zhì)體平臺ERLIP@AHm，同時(shí)負(fù)載厄洛替尼和羅格列酮，兼具腫瘤靶向性與抗炎活性。
2 借助細(xì)胞膜同源靶向和炎癥趨化作用，實(shí)現(xiàn)藥物向腫瘤部位精準(zhǔn)遞送，還能調(diào)控腫瘤炎癥與代謝微環(huán)境。
3 通過協(xié)同抑制EGFR、COX-2等信號通路并激活抗腫瘤免疫，顯著提升非小細(xì)胞肺癌治療效果，且安全性良好。
參考文獻(xiàn)：
Chemical Engineering Journal ( IF 13.2 ) Pub Date : 2025-05-08 , DOI: 10.1016/j.cej.2025.163555
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