齊一生物科技（上海）有限公司
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圖：宿主細(xì)胞內(nèi)防止 MAVS 自我聚集的模型
ELISA試劑-齊一生物
6 月 13 日，學(xué)術(shù)期刊《自然 - 通訊》（Nature Communications）在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所侯法建研究組的研究成果 Multiple truncated isoforms of MAVS prevent its spontaneous aggregation in antiviral innate immune signalling。該工作揭示了宿主細(xì)胞中防止內(nèi)源 MAVS 自發(fā)聚集和激活的機(jī)制，為研究宿主維持自身免疫穩(wěn)態(tài)以及朊病毒樣蛋白質(zhì)的聚集機(jī)制提供了新的線索。
宿主細(xì)胞模式識(shí)別受體 RIG- I 偵測入侵的病毒后，誘導(dǎo) MAVS 形成朊病毒樣多聚體，MAVS 隨之形成激活態(tài)并“打開”下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，zui終產(chǎn)生 I 型干擾素和促炎癥因子來清除病毒。而在靜息狀態(tài)下，MAVS 處于非聚集形式的無活性狀態(tài)，從而確保該信號(hào)通路保持“關(guān)閉”，以防止 I 型干擾素和促炎癥因子的積累，產(chǎn)生細(xì)胞慢性毒力和慢性炎癥反應(yīng)等嚴(yán)重后果。因此，MAVS 聚集和非聚集的狀態(tài)決定了該信號(hào)通路的激活與否，其功能的失調(diào)與系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病等自身免疫性疾病密切相關(guān)。此前研究表明，MAVS 重組蛋白以單體和多聚體兩種形式存在，其中單體形式能夠自發(fā)地形成多聚體，表明形成多聚體是 MAVS 蛋白質(zhì)的一個(gè)內(nèi)在特性或者自然傾向 (Cell，2011)；另一方面，宿主細(xì)胞內(nèi)源的 MAVS 只有在響應(yīng)病毒刺激的條件下才形成多聚體，而在靜息條件下以單體形式存在，這表明宿主細(xì)胞內(nèi)存在有阻止內(nèi)源 MAVS 自發(fā)聚集的分子機(jī)制。
該項(xiàng)研究首先發(fā)現(xiàn)并鑒定了多個(gè) N 端截短的 MAVS 變體，與全長 MAVS 一樣，這些變體是由同一條轉(zhuǎn)錄本以多順反子的機(jī)制翻譯而來；進(jìn)一步的研究揭示了這些 N 端截短的變體通過相同的 C 端跨膜結(jié)構(gòu)域與全長 MAVS 相互作用，阻止其自發(fā)聚集。當(dāng)通過基因編輯阻止這些 N 端截短變體的表達(dá)時(shí)，發(fā)現(xiàn)內(nèi)源全長 MAVS 自發(fā)形成聚集體，并且引發(fā) Nix 介導(dǎo)的線粒體自噬，zui終通過細(xì)胞自噬機(jī)器降解這些自發(fā)聚集的 MAVS。因此，靜息狀態(tài)下的細(xì)胞是通過 N 端截短的 MAVS 變體以及線粒體自噬反應(yīng)，共同防止全長 MAVS 的自發(fā)聚集，從而維持自身免疫的穩(wěn)態(tài)。
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