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在 50 多年前，瑞典腫瘤學(xué)家 Ingegerd 和 Karl Hellström 夫婦和他們的同事就發(fā)現(xiàn)了這個現(xiàn)象 (1)，之后腫瘤學(xué)家把這種現(xiàn)象叫做「Hellström 悖論」

近年來，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)攜帶 PD-L1 的癌細(xì)胞可以與攜帶 PD- 1 的免疫細(xì)胞「相逢一笑泯恩仇」；可是用抗體這個「面具」遮住它們的笑臉之后，依舊有 80% 左右的腫瘤可以與免疫細(xì)胞和平相處。這仍舊不能很好地解釋「Hellström 悖論」。近日，來自紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥研究中心的 Andrea Schietinger 教授帶領(lǐng)研究團隊解開了背后的秘密。他們的這一重要研究成果刊登在 5 月中旬的《自然》雜志上 (3)。

原來腫瘤像是一個「邪教組織」，它不僅可以讓免疫細(xì)胞與它「相逢一笑泯恩仇」，還可以改造殺傷性 T 細(xì)胞的「思想」，讓它們「放下屠刀」，在腫瘤與人體正常細(xì)胞的競爭之間保持中立。

金風(fēng)玉露一相逢，相逢一笑泯恩仇

腫瘤微環(huán)境的對 T 細(xì)胞*影響力確實讓人嘆服。不過 Schietinger 教授在 2016 年就發(fā)現(xiàn)，腫瘤對 T 細(xì)胞的「XI腦」是分階段的 (4)，早期的時候，T 細(xì)胞還具有可塑性，到了晚期 T 細(xì)胞就成了腫瘤的「死忠粉」，怎么都拉不回來。這一次，她們不僅發(fā)現(xiàn)了 T 細(xì)胞在不同階段表現(xiàn)不同的分子層面原因，而且找到了如何區(qū)分哪些 T 細(xì)胞已經(jīng)被*「XI腦」，以至于無法挽回；哪些 T 細(xì)胞受的影響較小，還可以解救。

T 細(xì)胞是由胸腺內(nèi)的淋巴干細(xì)胞分化而成，是淋巴細(xì)胞中數(shù)量zui多，功能zui復(fù)雜的一類細(xì)胞。其中的一種就是殺傷性 T 細(xì)胞，也叫細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞，它能通過釋放γ- 干擾素、腫瘤壞死因子α等「利器」殺死靶細(xì)胞，如被病原體感染的細(xì)胞和表達(dá)有腫瘤特異性抗原的細(xì)胞。

但是，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)在實體瘤內(nèi)的殺傷性 T 細(xì)胞卻會變「溫順」，對癌細(xì)胞視而不見，任其自由發(fā)展！這也是為什么免疫治療只能在五分之一左右的患者身上有效，而且只針對某些類型的癌癥，其余的都沒有回應(yīng)，或者回應(yīng)不會持續(xù)的原因。

那么免疫治療中有效果的 T 細(xì)胞和效果不理想的 T 細(xì)胞之間有何差異呢？本文的*作者 Philip 博士和她的同事們在之前的小鼠實驗中，發(fā)現(xiàn) T 細(xì)胞在腫瘤發(fā)育早期就會出現(xiàn)「溫順」?fàn)顟B(tài)，但此時這種狀態(tài)是可逆的，經(jīng)過 PD- 1 抑制劑的「調(diào)教」，T 細(xì)胞還可以「迷途知返」，再次對抗癌癥。后來，經(jīng)過進(jìn)一步的分化，這種「溫順」?fàn)顟B(tài)固定下來，即使把這些出現(xiàn) T 細(xì)胞從腫瘤微環(huán)境中移植到正常環(huán)境中，經(jīng)過多輪細(xì)胞分裂也無法逆轉(zhuǎn)！

研究人員假設(shè)可能是表觀遺傳印跡從中作梗。然而，具體的表觀遺傳程序卻是未知的。Schietinger 教授猜想，這是細(xì)胞內(nèi) DNA 的包裝方式——由被稱作「組蛋白」的蛋白質(zhì)將 DNA 包裹形成的染色質(zhì)——發(fā)生了變化，這種染色質(zhì)的不同狀態(tài)會影響細(xì)胞內(nèi)的某些基因「打開」或「關(guān)閉」?fàn)顟B(tài)，進(jìn)而影響細(xì)胞的具體功能。其中的「開放」的區(qū)域是轉(zhuǎn)錄因子和轉(zhuǎn)錄元件主要的結(jié)合位點。因此，他們采用了 ATAC-seq 技術(shù)來分析染色質(zhì)可接近性圖譜，從而揭示染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化。

首先，研究人員采用 ATAC-seq 技術(shù)，探究了在急感染過程中，小鼠的 T 細(xì)胞染色質(zhì)的變化。他們發(fā)現(xiàn)，與感染當(dāng)天原始的 T 細(xì)胞染色質(zhì)狀態(tài)相比，感染后第 5 天及第 7 天時，發(fā)揮抗感染效應(yīng)的 T 細(xì)胞染色質(zhì)狀態(tài)發(fā)生了變化，感染后第 60 天具有記憶功能的 T 細(xì)胞染色質(zhì)狀態(tài)也發(fā)生了變化（思想改造）；但是，效應(yīng) T 細(xì)胞與記憶 T 細(xì)胞的染色質(zhì)狀態(tài)卻是相似的，即染色質(zhì)狀態(tài)只發(fā)生了一次改變。

接下來，研究人員又在一種化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)的肝癌小鼠模型中，觀察不同時間點 T 細(xì)胞的分化狀態(tài)。與急感染不同，T 細(xì)胞染色質(zhì)狀態(tài)發(fā)生了兩次改變：一次是在第 5 天和第 7 天的狀態(tài) 1，一次是在第 14 天及以后 60 天的狀態(tài) 2（此時腫瘤已*壯大）。在這兩種狀態(tài)下，T 細(xì)胞都沒有釋放它的*（已經(jīng)放下屠刀了）——γ- 干擾素；然而，當(dāng)給 T 細(xì)胞施加 PD- 1 抑制劑時，狀態(tài) 1 的 T 細(xì)胞又恢復(fù)了產(chǎn)生γ- 干擾素的功能，而狀態(tài) 2 的 T 細(xì)胞卻怎么也拉不回來了。

之后，研究人員進(jìn)一步分析了與這些內(nèi)部染色質(zhì)狀態(tài)變化及 T 細(xì)胞功能密切相關(guān)的細(xì)胞表面標(biāo)志物。他們發(fā)現(xiàn)了兩個特別的標(biāo)志物——CD38 和 CD101——之前科學(xué)家們并沒有關(guān)注它們。這兩個標(biāo)志物在處于狀態(tài) 1 的 T 細(xì)胞表面含量很低，而在處于狀態(tài) 2 的 T 細(xì)胞表面含量卻很高。同時，給 CD38 和 CD101 含量低的 T 細(xì)胞添加調(diào)節(jié)藥物培養(yǎng)后，它們又恢復(fù)了產(chǎn)生γ- 干擾素的功能，而那些 CD38 和 CD101 含量高的 T 細(xì)胞并沒有恢復(fù)這種能力。更重要的是，從肺癌及黑色素瘤患者體內(nèi)取出的腫瘤相關(guān) T 細(xì)胞中，也檢測到了這兩種標(biāo)志物！

這些以前未知的與 T 細(xì)胞功能障礙相關(guān)的生物標(biāo)志物，可能會識別哪些患者更有可能對免疫治療響應(yīng)，確切地說，哪些殺傷性 T 細(xì)胞可以介導(dǎo)臨床反應(yīng)。這讓研究人員興奮不已！ Philip 博士表示，「或許，相比于那些對免疫抑制劑治療不反應(yīng)的患者，反應(yīng)的患者體內(nèi)有更多的 T 細(xì)胞處于可逆的狀態(tài)，能夠被重新調(diào)教成抗癌戰(zhàn)士?！?/p>

Philip 博士

盡管這只是一種設(shè)想，但是，如果真是如此，就像 Schietinger 教授說的那樣：「這將給臨床醫(yī)生打開了通往 T 細(xì)胞的大門，醫(yī)生可以對 T 細(xì)胞說：雖然你有很高的 PD-1，但是讓我們來看看其它的標(biāo)志物，或許除了免疫抑制劑，你還需要來點別的，去抗擊腫瘤吧！」

另外，將研究中所采用的改變 T 細(xì)胞功能的藥物與檢查點抑制劑一起使用，或許能使腫瘤免疫治療在更多的患者身上有效。雖然，現(xiàn)在說這樣的話還為時尚早，但這正是 Schietinger 教授團隊要做的。

總體看來，這項研究成果不僅進(jìn)一步解釋了「Hellström 悖論」；更重要的是，它具有極大的臨床意義，以后研究人員和醫(yī)生可以通過這個方法區(qū)分哪些患者可以從免疫治療中受益，甚至是哪些 T 細(xì)胞還有被改造的潛力。這必將大幅提升免疫治療的效果。