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3 月 21 日，EMBO Reports 在線發(fā)表了中國科學院昆明動物研究所李家立課題組的研究論文，該文揭示了 DNA 去甲基化與 DNA 損傷修復(fù)之間的調(diào)控作用。昆明動物所助理研究員蔣德偉為文章*作者，研究員李家立為通訊作者。
準確而有效的 DNA 損傷與修復(fù)應(yīng)答對機體各種類型的細胞維持基因組完整性是十分重要的，DNA 損傷修復(fù)功能的障礙會引起嚴重疾病，包括多種癌癥、免疫缺陷、代謝紊亂、血液系統(tǒng)疾病、衰老以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。DNA 甲基化和去甲基化是重要的表觀遺傳調(diào)控之一，其在基因轉(zhuǎn)錄、生長發(fā)育和疾病過程中都有著重要的作用；然而，DNA 去甲基化與 DNA 損傷應(yīng)答之間的關(guān)系和相互作用還不清楚。
ATM（Ataxia-angiectasia mutated）和 ATR（ATM and Rad51 related）蛋白激酶是 DNA 損傷應(yīng)答反應(yīng)中重要的核心調(diào)控因子。李家立課題組之前的研究發(fā)現(xiàn)了特異性 5hmC 丟失與神經(jīng)退行性疾病小腦共濟失調(diào)的小腦浦肯野氏神經(jīng)元易損性的產(chǎn)生、退行性病變之間的重要關(guān)系，并揭示 TET1 參與了 ATM 激酶依賴的 DNA 損傷修復(fù)過程。在此基礎(chǔ)上，研究人員進一步發(fā)現(xiàn)了 UV 和 Camptothecin 誘導的 ATR 依賴的 DNA 損傷應(yīng)答反應(yīng)能直接引起 TET3 酶介導的 DNA 去甲基化中間產(chǎn)物 5hmC 的增加；在分子機理層面上，研究人員證實了在 ATR 依賴的 DNA 損傷應(yīng)答反應(yīng)過程中，ATR 通過磷酸化 TET3 增加其穩(wěn)定性和 5hmC 生成活性，從而促進 DNA 損傷的修復(fù)；TET3 功能缺失延緩 DNA 損傷的修復(fù)，導致細胞凋亡水平加重。該研究揭示了 TET3 介導的去甲基化在 ATR 依賴的 DNA 損傷修復(fù)中的重要作用，為進一步認識和理解機體在維持基因組完整性和 DNA 損傷修復(fù)的調(diào)控機制提供了新的見解。
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