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來自圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院、華盛頓大學(xué)兒科癌癥基因組項目（PCGP）和兒童腫瘤學(xué)小組（COG）的研究小組確定了兒童中zui常見癌癥亞型B前體急性淋巴細(xì)胞白血病（B-ALL）的遺傳變化。在該疾病中兩種轉(zhuǎn)錄因子DUX4和ERG發(fā)生了遺傳變化，這些蛋白密切控制人血細(xì)胞中其他關(guān)鍵基因的活性。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表于10月24日在《Nature Genetics》雜志上。

白血病是zui常見的兒童癌癥類型，急性淋巴細(xì)胞白血?。?/span>ALL）占兒童癌癥的約30%。B-ALL是ALL的zui常見類型（約80%）。在B-ALL中，稱為B細(xì)胞淋巴母細(xì)胞的未成熟白血細(xì)胞在血液和骨髓中快速增殖和積累。

文章通訊作者、圣猶達(dá)病理科的Charles Mullighan說，“我們進(jìn)行這項研究的原因是由于缺乏許多B-ALL病例的遺傳基礎(chǔ)的信息。我們發(fā)現(xiàn)了來自一些患者的血液樣品中的*基因模式，于是想要確定該信號背后的潛在分子事件。”

轉(zhuǎn)錄因子DUX4和ERG的異常導(dǎo)致B-ALL

研究人員研究了一組1,913名B-ALL患者，以了解該亞型的遺傳基礎(chǔ)。這組患者包括兒童、青少年和年輕成人。微陣列和轉(zhuǎn)錄組測序鑒定出這些B-ALL患者中的7.6%具有科學(xué)家想要進(jìn)一步描述的*遺傳譜。

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一個*的機(jī)制，可解釋轉(zhuǎn)錄因子是如何導(dǎo)致白血病發(fā)展的。Mullighan說，“我們的工作揭示，在B-ALL中有一系列的分子事件，涉及兩個轉(zhuǎn)錄因子的相互作用。”

轉(zhuǎn)錄因子是結(jié)合特定DNA序列的蛋白質(zhì)，調(diào)節(jié)從DNA到mRNA的遺傳信息的表達(dá)。 ChIP測序，一種允許研究人員分析蛋白質(zhì)如何與DNA互作的方法，是揭示兩個轉(zhuǎn)錄因子之間關(guān)系的關(guān)鍵。測序研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子基因DUX4的重排發(fā)生在B-ALL病例中，導(dǎo)致DUX4的高水平表達(dá)。DUX4結(jié)合到轉(zhuǎn)錄因子ERG的基因上，導(dǎo)致ERG的表達(dá)下調(diào)。ERG表達(dá)的下調(diào)通過缺失部分基因或通過另一種形式的ERG（ERGalt）的表達(dá)來損害ERG的功能。在這兩種情況下，觀察到ERG轉(zhuǎn)錄因子的活性喪失，其導(dǎo)致白血病。

文章*作者、圣猶達(dá)計算生物學(xué)系Jinghui Zhang博士說，“DUX4融合與異常ERG異構(gòu)體之間關(guān)系的發(fā)現(xiàn)使用了我們開發(fā)的新型計算方法，把全基因組測序、RNA-seq和ChIP-seq數(shù)據(jù)整合在了一起。”B-ALL亞型的基因組景觀也可以使用ProteinPaint（pecan.stjude.org）進(jìn)行可視化，ProteinPaint是圣猶達(dá)開發(fā)的一種*的交互式工具，用于檢查兒科癌癥突變和基因表達(dá)。

文章共同作者、McDonnell基因組研究所助理主任和圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤科計算生物學(xué)主任Li Ding指出：“我們的數(shù)據(jù)顯示，DUX4的基因重排存在于所有具有不同基因表達(dá)譜的患者中。DUX4的基因重排是在白血病發(fā)生的早期獲得的克隆事件。”

文章共同作者、費城兒童醫(yī)院腫瘤科主任Stephen Hunger說，在發(fā)現(xiàn)DUX4異常之前，尚未*了解這種相對常見的B-ALL亞型的基因缺陷。他說，“這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)，還有更多關(guān)于ALL的遺傳變化的知識需要被了解，這種知識可以幫助改善患者的治療。”

研究人員希望這兩個轉(zhuǎn)錄因子之間關(guān)系的確定將導(dǎo)致新的診斷檢測的產(chǎn)生。即使存在其他有害的遺傳突變，DUX4/ERG ALL也與有利的結(jié)局相關(guān)。目前，只有轉(zhuǎn)錄組或基因組測序有助于識別DUX4重排。科學(xué)家說，其他檢測方法，例如熒光雜交或顯微鏡下染色體的目視檢查（核型分析），不足以識別DUX4的遺傳變化。