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氧氣是需氧生物時(shí)刻不能缺少的物質(zhì)，人類心臟停止跳動(dòng)數(shù)分鐘就會(huì)導(dǎo)致大腦發(fā)生不可逆損傷，血液供應(yīng)*中斷超過10分鐘就很容易發(fā)生腦死亡，所以氧氣對(duì)維持正常細(xì)胞的功能十分重要。其實(shí)氧氣也是影響基因表達(dá)的關(guān)鍵因素，研究比較充分的一種調(diào)節(jié)方式就是低氧誘導(dǎo)因子，在氧氣不足時(shí)，許多細(xì)胞內(nèi)這種轉(zhuǎn)錄因子的水平增加，啟動(dòng)眾多低氧相關(guān)基因表達(dá)。zui近有學(xué)者發(fā)現(xiàn)低氧的另外一種基因調(diào)控方式，就是細(xì)胞缺氧會(huì)導(dǎo)致基因甲基化，而這種甲基化增強(qiáng)可能會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。
DNA甲基化能沉默基因表達(dá)，是一種研究比較充分的表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)方式，DNA甲基化能引起染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、DNA構(gòu)象、DNA穩(wěn)定性及DNA與蛋白質(zhì)相互作用方式的改變，從而抑制基因表達(dá)。甲基化調(diào)節(jié)有兩個(gè)方向，一是DNA甲基化，另一類是甲基化DNA的去甲基化。DNA甲基化主要形成5－甲基胞嘧啶和少量的N6-甲基腺嘌呤及7－甲基鳥嘌呤。如在甲基轉(zhuǎn)移酶的催化下，DNA的CG兩個(gè)核苷酸的胞嘧啶被選擇性地添加甲基，形成5－甲基胞嘧啶。去甲基化有主動(dòng)和被動(dòng)兩種方式。主動(dòng)途徑是由去甲基酶的作用，將甲基基團(tuán)移去的過程。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞缺氧導(dǎo)致細(xì)胞基因去甲基酶活性不足，導(dǎo)致基因甲基化，從而干擾某些抑癌基因表達(dá)，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。這是由 Diether Lambrechts教授等獲得的主要研究結(jié)果，剛剛在線發(fā)表在《自然》上。
腫瘤發(fā)生往往是因?yàn)樵庥瞿撤N致癌因子，單個(gè)細(xì)胞DNA偶然發(fā)生突變，隨后異常細(xì)胞快速增長(zhǎng)。這些基因突變干擾正常細(xì)胞功能，但有利于癌細(xì)胞生長(zhǎng)和存活。除了基因突變外，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，即使沒有基因突變，腫瘤也可以發(fā)生，往往是細(xì)胞表觀遺傳學(xué)水平上發(fā)生了改變。表觀遺傳學(xué)是在基因不發(fā)生改變情況下，基因表達(dá)水平的改變。盡管表觀遺傳變化不影響遺傳密碼，但是可以強(qiáng)烈干擾基因表達(dá)，促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)。但到現(xiàn)在為止，調(diào)節(jié)表觀遺傳變化的信號(hào)仍然不十分清楚。
考慮到DNA甲基化導(dǎo)致抑癌基因表達(dá)被抑制是許多腫瘤的常見表現(xiàn)，Lambrechts教授等研究了DNA甲基化這種表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)方式。首先分析了3000名患者腫瘤組織，揭露了氧氣短缺和腫瘤生長(zhǎng)之間的。研究人員于是提出假設(shè)：干擾腫瘤供氧會(huì)干擾癌癥進(jìn)展嗎？他們利用老鼠證明正常血供足以避免腫瘤惡變。
他們研究的目標(biāo)分子是TET蛋白。2009年，Anjana Rao等發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物中存在一種DNA雙加氧酶——TET蛋白(Ten-Eleven-Translocation)，在體外可將5-甲基胞嘧啶氧化成5-羥甲基胞嘧啶（5hmC），5hmC穩(wěn)定存在于胚胎干細(xì)胞及浦肯野細(xì)胞中，提示5mC可能通過氧化途徑經(jīng)由5hmCzui終轉(zhuǎn)化成不甲基化的胞嘧啶。Lambrechts教授等發(fā)現(xiàn)，低氧對(duì)TET蛋白活性的調(diào)節(jié)只依賴于細(xì)胞內(nèi)氧分壓，與TET基因表達(dá)、低氧誘導(dǎo)因子、低氧相關(guān)代謝和基因表達(dá)調(diào)節(jié)*無關(guān)。
Lambrechts說：“研究表明，這些表觀遺傳學(xué)改變是由腫瘤所在環(huán)境缺氧引起。氧氣是DNA去甲基化酶的必須條件，氧不足時(shí)，去甲基化活性下降，導(dǎo)致甲基化過多保留。大概一半多的腫瘤甲基化是因?yàn)槿毖鯇?dǎo)致。對(duì)膀胱、結(jié)腸直腸、頭頸部、腎、肺和子宮腫瘤中有廣泛影響。”Bernard Thienpont說：“我們的新見解可能對(duì)癌癥治療造成巨大沖擊。首先，用基因甲基化改變可間接分析腫瘤曾經(jīng)的氧供，這對(duì)于預(yù)測(cè)腫瘤的行為，選擇理想的治療方法有價(jià)值。其次，為現(xiàn)有血管靶向治療帶來了光亮。不僅有助于腫瘤化療，幫助抑制新變異。反過來有助于減低復(fù)發(fā)腫瘤的攻擊性。”
他們的實(shí)驗(yàn)室正在測(cè)試分析腫瘤DNA是否可用來診斷腫瘤細(xì)胞的含氧量。他們還專注于血管正?；委煹男卵芯?。