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3月10日，發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的一項(xiàng)研究表明，Myc作為一種在多種人類癌癥中過表達(dá)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，似乎對阻止免疫細(xì)胞有效攻擊腫瘤細(xì)胞有直接的作用。從某種程度上說，這一致癌基因通過增加兩種免疫檢查點(diǎn)蛋白（CD47和PD-L1）的表達(dá)水平維持腫瘤生長，幫助對抗宿主免疫反應(yīng)。
在小鼠癌癥模型中，MYC持續(xù)的過表達(dá)與腫瘤生長相關(guān)。斯坦福醫(yī)學(xué)院的Dean Felsher和他的同事前期研究表明，當(dāng)像 Myc一樣的致癌基因被滅活時，只有在免疫系統(tǒng)開啟的情況下（包括CD4+ T細(xì)胞的激活和募集），某些小鼠腫瘤才能夠被*被清除。Felsher說：“我們zui初觀察發(fā)現(xiàn)，在免疫缺陷的小鼠中，即便關(guān)閉了MYC，腫瘤也同樣不能被擊退。”
兩個重要蛋白：PD-L1 和CD47
在這一研究中，Felsher的團(tuán)隊致力于尋找MYC失活和抗腫瘤免疫反應(yīng)之間的關(guān)系。在由MYC過表達(dá)誘導(dǎo)的T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（T cell acute lymphoblastic leukemia，T-ALL）和肝癌轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)，PD-L1 和CD47的水平與MYC激活相關(guān)。
據(jù)了解，PD-L1是阻止T細(xì)胞激活的信號通路中的一部分；而CD47是一種細(xì)胞表面蛋白，它的功能是抑制巨噬細(xì)胞和其它免疫細(xì)胞。當(dāng)研究人員關(guān)閉MYC的過表達(dá)，他們發(fā)現(xiàn)，PD-L1 和CD47的水平隨之下降。在人T-ALL細(xì)胞系和三種人類實(shí)體瘤細(xì)胞系中，抑制MYC的表達(dá)也能夠降低這兩種蛋白的水平，但不會影響其它免疫細(xì)胞表面受體的表達(dá)。在三個原發(fā)性人類腫瘤樣本中，PD-L1和CD47的表達(dá)也與Myc相關(guān)。
隨后，科學(xué)家們證明PD-L1和CD47表達(dá)的降低對腫瘤的消退非常重要。他們發(fā)現(xiàn)，如果Myc被抑制，但PD-L1 和CD47依然過表達(dá)，MYC驅(qū)動的T-ALL小鼠的腫瘤依然存在。這一結(jié)果證實(shí)了Myc的這兩個target在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)逃逸中的重要作用。
研究還表明，在老鼠和人轉(zhuǎn)化細(xì)胞中，MYC直接結(jié)合了這兩個免疫基因的啟動子。使用人bone癌細(xì)胞系，研究小組發(fā)現(xiàn)，MYC只有在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)的情況下才會結(jié)合這兩個基因的啟動子。
下一步方向和應(yīng)用前景
Felsher說：“這一研究表明，Myc可能成為一個很有前景的抗癌靶點(diǎn)?，F(xiàn)在，我們已經(jīng)知道PD-L1 和CD47與MYC相關(guān)，但是很可能這其中還涉及其它的免疫檢查點(diǎn)分子。我們正在做更廣泛的篩查。”
未參與該研究的劍橋大學(xué)癌癥研究人員Gerard Evan說：“這一研究表明，MYC與增殖的腫瘤細(xì)胞外環(huán)境的形成有很深入的關(guān)系。”芝加哥大學(xué)的Thomas Gajewski表示，這是一項(xiàng)創(chuàng)新的成果，有可能會幫助找到靶向Myc的藥物。此外，這一研究闡述的機(jī)理也將對改善免疫治療的療效產(chǎn)生一定的影響。
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