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由哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項新研究證實，一些可改變細(xì)胞代謝的實驗性藥物也能夠在因相同基因發(fā)生改變而罹患癌癥的小鼠體內(nèi)阻止腫瘤生長，延長小鼠的生存期。
發(fā)表在12月14日《癌細(xì)胞》（Cancer Cell）雜志上的這項研究，將焦點放在了與異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）編碼基因遺傳密碼改變有關(guān)聯(lián)的腦腫瘤上。這樣的改變或突變存在于三分之一的大腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤，以及一些血癌、皮膚癌、軟組織癌和軟骨癌癥中。
該研究小組找到的證據(jù)證實，在IDH1突變腫瘤中一種至關(guān)重要的代謝化學(xué)物質(zhì)：煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)水平降低。細(xì)胞需要這一化學(xué)物質(zhì)幫助將糖類和其他營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)槟芰考靶迯?fù)DNA。
在這項研究中，研究人員檢測了攜帶IDH1突變的人類癌細(xì)胞。他們在實驗室研究了來自這些腫瘤的細(xì)胞，并將它們移植到了小鼠體內(nèi)。通過調(diào)查大量的代謝成分，他們注意到在IDH1突變腫瘤中NAD水平異常低。他們隨后檢驗了這一推測：如果NAD水平進一步下降，這些細(xì)胞將無法存活。
事實上，研究小組發(fā)現(xiàn)給予一種叫做NAMPT抑制劑的藥物可以阻止IDH1突變軟組織瘤或纖維肉瘤，NAMPT抑制劑已知可以降低NAD。研究藥物還幫助延長了IDH1神經(jīng)膠質(zhì)瘤小鼠的生存時間。此外，在用這些抑制劑治療的小鼠中未看到明顯的副作用。
利用來自IDH1腦腫瘤患者的細(xì)胞，研究人員發(fā)現(xiàn)用NAMPT抑制劑治療可降低NAD水平，使這些細(xì)胞耗盡能量而死。相比之下，沒有IDH1突變的癌細(xì)胞具有更高、更正常的NAD水平，不會被這些藥物所傷害。
這一研究的共同研究員Andrew Chi博士說：“我們的研究提供了*證據(jù)，將IDH1癌癥與細(xì)胞重要代謝產(chǎn)物NAD的水平降低起來。我們的研究結(jié)果提出了一種可能性：NAMPT抑制劑或許能夠有效地對抗不受當(dāng)前抗癌藥物影響的腫瘤。”
Chi說，這項工作非常急迫，因為當(dāng)前沒有針對IDH1突變神經(jīng)膠質(zhì)瘤的*療法。神經(jīng)膠質(zhì)瘤是一種特殊的腦腫瘤類型，往往發(fā)生在20-30歲的年輕人身上。Chi說：“幾乎所有的患者都會死于他們的腦癌，每年一半確診IDH1神經(jīng)膠質(zhì)瘤的美國人生存時間不到8年。我們的研究結(jié)果提供了另一個例子表明需要個體化癌癥治療，基于我們的研究結(jié)果，我們期望NAMPT抑制劑將能夠有效地對抗IDH1突變癌癥。”
Chi說，他的研究小組接下來將尋求確定在IDH1突變癌癥中NAD水平特異性降低的原因。他和同事們已為采用NAMPT抑制劑來治療IDH1癌癥提出了申請。在未來，有待進一步的動物和人類組織測試來驗證成功，這一研究小組希望能夠在3年內(nèi)在挑選出來的IDH1突變癌癥患者中啟動臨床試驗。
MedSci檢索文獻發(fā)現(xiàn)，IDH1的研究已相當(dāng)深入，目前發(fā)現(xiàn)一些潛在的小分子，具有很好的靶向作用。AGI-6780的小分子，它能抑制變異形式的IDH2基因。研究人員展示了該分子與IDH2的變異復(fù)合的一種晶體結(jié)構(gòu)并在實驗室中證明了它可抑制人類白血病細(xì)胞的生長。Dan Rohle及其同事報告了另外一種被稱作AGI-5198的小分子抑制劑，它能抑制IDH1的活性并在實驗室中減緩人類腦腫瘤細(xì)胞的生長以及在活體小鼠中減緩其腦腫瘤細(xì)胞的生長。還有一些抗體也在研究發(fā)中，也取得不錯的突破，未來數(shù)年內(nèi)，有望獲得更大的突破，成為新一代腫瘤治療靶點。
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