引言

2025年10月1日，2025年版《中華人民共和國(guó)藥典》正式實(shí)施。其中，四部通則0634《凝膠強(qiáng)度測(cè)定法》作為本次修訂的重要新增內(nèi)容，為藥用明膠、膠囊用明膠及其他具有凝膠特性的藥用輔料的質(zhì)量控制提供了科學(xué)、統(tǒng)一的技術(shù)依據(jù)。

凝膠強(qiáng)度（亦稱凝凍強(qiáng)度或凍力強(qiáng)度）是評(píng)價(jià)明膠力學(xué)性能的核心指標(biāo)，直接關(guān)系到軟膠囊的成型性、硬膠囊的崩解行為以及膠類中藥的臨床療效。在以往的質(zhì)量控制實(shí)踐中，凝膠強(qiáng)度的檢測(cè)方法長(zhǎng)期處于分散、碎片化的狀態(tài)——有的依賴經(jīng)驗(yàn)性的“手感"判斷，有的參照GB 6783-2013等食品標(biāo)準(zhǔn)，缺乏統(tǒng)一、專屬于藥用輔料的技術(shù)規(guī)范。0634通則的出臺(tái)，從根本上解決了這一困境，標(biāo)志著凝膠強(qiáng)度測(cè)定從“經(jīng)驗(yàn)判斷"邁向了“精準(zhǔn)量化"的新階段。

本文將從標(biāo)準(zhǔn)定義、核心參數(shù)、樣品制備、操作流程、數(shù)據(jù)報(bào)告到企業(yè)應(yīng)對(duì)策略，系統(tǒng)梳理0634通則的實(shí)施要點(diǎn)，幫助藥用明膠生產(chǎn)企業(yè)建立符合藥典要求的凝膠強(qiáng)度檢測(cè)體系。

一、標(biāo)準(zhǔn)定義：凝膠強(qiáng)度的科學(xué)內(nèi)涵

根據(jù)2025版藥典0634通則的規(guī)定，凝膠強(qiáng)度系用探頭垂直作用于供試品的力表示，即在特定的測(cè)定溫度下，將特定面積的探頭以一定速率下降至供試品表面下某一固定距離時(shí)所需的力。

對(duì)于藥用明膠，凝凍強(qiáng)度被明確定義為：在10℃±0.1℃條件下，直徑12.7mm的圓柱探頭以0.5mm/s速度穿透6.67%明膠溶液凝膠表面4mm時(shí)的最大作用力值，單位以Bloom g計(jì)。這一規(guī)范的統(tǒng)一確保了不同實(shí)驗(yàn)室間的檢測(cè)結(jié)果具有良好的可比性和重現(xiàn)性。

該定義源于經(jīng)典的Bloom測(cè)試法（勃魯姆法），現(xiàn)已收載于2025版《中國(guó)藥典》四部通則0634及歐洲藥典中，成為全球明膠行業(yè)的通用語(yǔ)言。測(cè)定結(jié)果通常以Bloom g（與g一致）為單位表示。

二、核心測(cè)試參數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化規(guī)定

0634通則對(duì)檢測(cè)條件進(jìn)行了全面規(guī)范，以下為必須嚴(yán)格遵守的五大核心參數(shù)：

1. 探頭規(guī)格：12.7mm標(biāo)準(zhǔn)圓柱探頭

標(biāo)準(zhǔn)要求采用直徑12.7mm±0.01mm的圓柱形探頭，探頭需表面光滑、邊緣尖銳。這一規(guī)格與GB 6783-2013國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)保持一致，便于標(biāo)準(zhǔn)的銜接與互認(rèn)。

探頭面積的準(zhǔn)確性是保證數(shù)據(jù)可比性的基礎(chǔ)。Bloom值嚴(yán)重依賴壓力面積，探頭面積偏差5%即可導(dǎo)致結(jié)果誤差高達(dá)10%。因此，探頭規(guī)格的定期校驗(yàn)與維護(hù)至關(guān)重要。

2. 下壓速度：0.5~1.0 mm/s

探頭下降速度需在0.5~1.0 mm/s范圍內(nèi)可調(diào)。對(duì)于藥用明膠，通常采用0.5mm/s的標(biāo)準(zhǔn)速度。速度過快會(huì)產(chǎn)生慣性效應(yīng)導(dǎo)致強(qiáng)度值偏高，速度過慢則可能因凝膠的應(yīng)力松弛使結(jié)果偏低。采用閉環(huán)控制系統(tǒng)的測(cè)試設(shè)備可確保速度輸出的穩(wěn)定性。

3. 穿刺深度：4mm

探頭需刺入凝膠表面下方4mm的固定深度。這一深度取代了以往以“觀察到凝膠破裂"為判定依據(jù)的不精確做法。位移測(cè)量精度需達(dá)到0.01mm，確保穿刺深度準(zhǔn)確可控。

4. 凝膠化溫度：10℃±0.1℃

對(duì)于藥用明膠等標(biāo)準(zhǔn)樣品，凝膠強(qiáng)度系在10℃±0.1℃條件下測(cè)定。恒溫水浴箱需具備±0.1℃的溫度控制精度，且與測(cè)試臺(tái)保持水平。

溫度控制的精度是影響測(cè)試結(jié)果的關(guān)鍵因素。研究表明，溫度從10℃升至10.5℃可能導(dǎo)致Bloom值下降5%~8%。因此，溫度波動(dòng)超出允許范圍將直接導(dǎo)致檢測(cè)結(jié)果無(wú)效。

5. 樣品濃度：6.67%

藥用明膠標(biāo)準(zhǔn)樣品的配制濃度為6.67%，即精確稱取7.5g樣品，加入105ml水配制而成。濃度偏差會(huì)直接影響凝膠網(wǎng)絡(luò)的形成質(zhì)量，進(jìn)而影響強(qiáng)度測(cè)定結(jié)果。

三、樣品制備與操作流程

3.1 樣品制備的兩種方法

0634通則根據(jù)膠液性質(zhì)的不同，規(guī)定了兩種樣品制備方法：

第一法（樣品瓶A法） ：適用于制備膠液過程中不易產(chǎn)生氣泡，且凝膠表面平整的供試品。將膠液小心轉(zhuǎn)移至樣品瓶A中，塞上軟塞，放冷至室溫（冷卻過程中避免振動(dòng)），置恒溫水浴箱中按規(guī)定的凝凍溫度和放置時(shí)間靜置。

第二法（樣品瓶B法） ：適用于制備膠液過程中容易產(chǎn)生氣泡，或凝膠表面不平整的供試品。膠液轉(zhuǎn)移至已裝置加高材料的樣品瓶B中，放冷至室溫后置恒溫水浴箱中靜置，取出后小心除去加高材料并平整處理凝膠表面。

3.2 完整的樣品制備流程

根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，完整的樣品制備流程包括以下關(guān)鍵步驟：

第一步：精確稱量。使用精度不低于0.1mg的分析天平，精確稱取明膠樣品7.50g。稱量精度直接影響膠液濃度的準(zhǔn)確性。

第二步：配制膠液。將稱量好的明膠樣品置凍力瓶?jī)?nèi)，加水制成6.67% 的膠液（即7.5g樣品加105ml水）。

第三步：溶脹。加蓋靜止1-4小時(shí)，使明膠樣品充分吸水溶脹。

第四步：溶解。在65℃±2℃的水浴中攪拌加熱15分鐘，使供試品溶解。溶解過程中需緩慢攪拌，避免引入氣泡；溶解溫度不宜超過70℃，高溫可能導(dǎo)致明膠分子鏈降解。

第五步：冷卻與恒溫。加膠塞后，于10.0±0.1℃恒溫水浴中保持16-18小時(shí)。

3.3 操作注意事項(xiàng)

標(biāo)準(zhǔn)附注明確提出了三項(xiàng)關(guān)鍵注意事項(xiàng)：

1. 氣泡控制：制備過程中注意避免并消除氣泡的影響，必要時(shí)可用抽真空脫氣或超聲脫氣等方式消除氣泡。

2. 測(cè)試位置：探頭下壓位置應(yīng)處于待測(cè)凝膠的中心位置，下降距離控制在探頭離樣品瓶底部不少于30mm。

3. 環(huán)境溫度：測(cè)試環(huán)境溫度一般不超過25℃；當(dāng)制備凝膠的凝凍溫度低于環(huán)境溫度時(shí)，測(cè)定應(yīng)在5分鐘內(nèi)完成。

四、結(jié)果判定與數(shù)據(jù)報(bào)告要求

4.1 重復(fù)性要求

取供試品重復(fù)制備3~5份凝膠進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果以平均值表示，測(cè)定結(jié)果的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差不大于10% 。

4.2 數(shù)據(jù)完整性要求

根據(jù)2025版藥典及GMP規(guī)范，檢測(cè)數(shù)據(jù)需滿足：

• 完整數(shù)據(jù)記錄：包括樣品信息、測(cè)試參數(shù)、力-位移曲線

• 可追溯性：具備審計(jì)追蹤與電子簽名功能

• 報(bào)告內(nèi)容：儀器型號(hào)、校準(zhǔn)證書編號(hào)、測(cè)試日期、操作人員

4.3 行業(yè)參考值

在行業(yè)實(shí)踐中，藥用明膠的凝膠強(qiáng)度通常要求≥200 Bloom g。明膠行業(yè)習(xí)慣將凝膠強(qiáng)度在150 Bloom以下的稱為低凍力明膠，150-250 Bloom稱為中高凍力明膠，250 Bloom以上稱為高凍力明膠。

五、企業(yè)應(yīng)對(duì)策略與儀器選型要點(diǎn)

5.1 合規(guī)時(shí)間節(jié)點(diǎn)

2025年版《中國(guó)藥典》已于2025年10月1日正式實(shí)施。自實(shí)施之日起，凡原收載于歷版藥典的品種，2025年版藥典收載的，相應(yīng)歷版藥典標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)廢止。對(duì)于需要變更藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的，藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)在本版藥典實(shí)施之日前，按照藥品上市后變更管理相關(guān)規(guī)定提出補(bǔ)充申請(qǐng)、備案或者報(bào)告。

5.2 儀器選型的核心要求

一臺(tái)符合0634通則要求的凝膠強(qiáng)度測(cè)試儀應(yīng)滿足以下核心性能：

5.3 實(shí)施建議

建議藥用明膠生產(chǎn)企業(yè)從以下方面著手應(yīng)對(duì)新規(guī)：

設(shè)備評(píng)估與升級(jí)：對(duì)現(xiàn)有凝膠強(qiáng)度測(cè)試儀進(jìn)行全面評(píng)估，確認(rèn)探頭規(guī)格（12.7mm±0.01mm）、力值精度（≤±1%）、位移精度（0.01mm）、溫度控制精度（±0.1℃）是否滿足0634通則要求。對(duì)于不滿足要求的設(shè)備，應(yīng)及時(shí)升級(jí)或更換。

方法驗(yàn)證：按0634通則要求完成方法學(xué)驗(yàn)證，包括重復(fù)性驗(yàn)證（3~5份凝膠平行測(cè)定，RSD≤10%）、與GB 6783-2013等方法的數(shù)據(jù)比對(duì)。

人員培訓(xùn)：確保檢測(cè)人員熟練掌握樣品制備的兩種方法（樣品瓶A法/B法）、氣泡控制技術(shù)、溫度控制要求及數(shù)據(jù)記錄規(guī)范。

體系文件更新：更新SOP文件、檢驗(yàn)記錄模板和報(bào)告格式，確保符合藥典及GMP對(duì)數(shù)據(jù)完整性的要求。

常見問題解答

問：0634通則對(duì)凝膠強(qiáng)度測(cè)定中樣品制備的濃度要求是多少？

答：標(biāo)準(zhǔn)明確規(guī)定明膠樣品濃度為6.67% ，即精確稱取7.5g樣品，加入105ml水配制而成。濃度偏差會(huì)直接影響凝膠網(wǎng)絡(luò)的形成質(zhì)量，進(jìn)而導(dǎo)致強(qiáng)度值系統(tǒng)偏離。稱量建議使用精度不低于0.1mg的分析天平。

問：凝膠強(qiáng)度測(cè)定中溫度控制為什么如此關(guān)鍵？

答：凝膠強(qiáng)度對(duì)溫度極為敏感。研究表明，溫度從10℃升至10.5℃可能導(dǎo)致Bloom值下降5%~8%。因此標(biāo)準(zhǔn)要求恒溫水浴箱控溫精度達(dá)到±0.1℃。溫度波動(dòng)超出允許范圍將直接導(dǎo)致檢測(cè)結(jié)果無(wú)效。

問：0634通則規(guī)定了哪兩種樣品制備方法？如何選擇？

答：第一法（樣品瓶A法） 適用于制備膠液過程中不易產(chǎn)生氣泡，且凝膠表面平整的供試品。第二法（樣品瓶B法） 適用于制備膠液過程中容易產(chǎn)生氣泡，或凝膠表面不平整的供試品。企業(yè)應(yīng)根據(jù)膠液的實(shí)際性質(zhì)選擇相應(yīng)方法。

問：如何判斷一臺(tái)凝膠強(qiáng)度測(cè)試儀是否符合0634通則要求？

答：應(yīng)從以下核心指標(biāo)判斷：探頭是否為直徑12.7mm±0.01mm的標(biāo)準(zhǔn)化探頭；力值精度是否≤±1%、分辨率≥0.01N；速度控制是否在0.5~1.0 mm/s范圍內(nèi)精確可調(diào)；位移精度是否達(dá)到0.01mm；是否支持與恒溫浴槽配合使用（10.0±0.1℃）；是否具備四級(jí)權(quán)限管理、審計(jì)追蹤和電子簽名功能。

問：藥用明膠的凝膠強(qiáng)度合格標(biāo)準(zhǔn)是多少？

答：藥用明膠的凝膠強(qiáng)度通常要求≥200 Bloom g。明膠行業(yè)將150 Bloom以下稱為低凍力明膠，150-250 Bloom稱為中高凍力明膠，250 Bloom以上稱為高凍力明膠。具體限值應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)或購(gòu)銷合同確定。

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