mRNA疫苗作為最新一代技術(shù)，因其顛覆傳統(tǒng)免疫激活路徑，提供穩(wěn)定高保護率和不錯的安全性，深受市場關(guān)注，同時疫情期間充分驗證了 mRNA 疫苗的有效性。體外 mRNA 的合成、加工、遞送等技術(shù)不斷的成熟，成本不斷的降低都將進一步促使mRNA實現(xiàn)更多產(chǎn)品商業(yè)化。
mRNA 疫苗的生產(chǎn)工藝主要包括 3 個部分：pDNA 模板的制備、mRNA 原液(drug substance，DS)的生產(chǎn)、遞送載體裝載及制劑灌裝。mRNA DS 的生產(chǎn)工藝包括上游的質(zhì)粒線性化、體外轉(zhuǎn)錄(in vitro transcription，IVT)、下游的 mRNA 純化以及原液灌裝等工藝步驟。
mRNA的生產(chǎn)流程也具備顯著的優(yōu)勢 ?
? mRNA研發(fā)、生產(chǎn)周期短(約為兩周)。
? 生產(chǎn)速度有別于傳統(tǒng)生物藥，單步生產(chǎn)過程約1~2天。
? 就其生產(chǎn)成本而言，主要成本集中在原材料上(DNA模板，NTP，酶，Cap系統(tǒng)等)，試劑耗材成本占比很小。
? 工藝可拓展性較強，管線布局豐富。
圖1. mRNA生產(chǎn)流程
在mRNA的整個生產(chǎn)流程中，有非常多的環(huán)節(jié)如培養(yǎng)基的制備，超濾濃縮，換液，IVT，純化和LNP制備灌裝等有較多流體管理的需求，再結(jié)合mRNA生產(chǎn)周期短，多管線的特點而言，采用一次性技術(shù)用于GMP廠房的建設(shè)也是更多mRNA的生產(chǎn)廠房的方案。
隨著一次性產(chǎn)品在生物醫(yī)藥行業(yè)的廣泛使用，其優(yōu)點也逐步被行業(yè)內(nèi)人士所認可，采用一次性產(chǎn)品具有以下幾點優(yōu)勢：
? 一次性產(chǎn)品可以簡化CIP和SIP相關(guān)驗證并縮短時間；
? 提高產(chǎn)品質(zhì)量，降低污染和交叉污染風險；
? 減少對生產(chǎn)人員和生產(chǎn)物料的需求量；
? 提高生產(chǎn)效率，減少了生產(chǎn)準備時間；
? 批間切換更快，提高靈活性
? 減少COG投入等。
圖2. 百林科產(chǎn)品在mRNA生產(chǎn)工藝中的應(yīng)用
在mRNA的生產(chǎn)流程中，百林科有多款產(chǎn)品已經(jīng)用于客戶的研發(fā)與GMP生產(chǎn)體系的搭建中。比如CytoLinX® WB一次性波浪式生物反應(yīng)器，一次性配儲液設(shè)備和袋子，RNase free 的一次性耗材與無酶水等。此外百林科在mRNA的層析和超濾等工藝環(huán)節(jié)，可以提供多款填料包括mRNA親和填料Maxgo Oligo DT(25)以及中空纖維，并協(xié)助客戶開發(fā)一次性超濾組件和預(yù)裝柱等。
CytoLinX® WB一次性波浪式生物反應(yīng)器
在mRNA IVT 中的應(yīng)用 ?
mRNA的合成將通過稱為體外轉(zhuǎn)錄(IVT)的過程、以無細胞的方式完成。這一工藝步驟中需要考慮封閉環(huán)境，最好選用一次性耗材，能夠自動化檢測控制，可在波浪式生物反應(yīng)器中進行。
在mRNA的整個生產(chǎn)流程中，轉(zhuǎn)錄以及加帽至關(guān)重要。而且在mRNA的后加帽生產(chǎn)過程包含在較高溫度下(65℃左右)變性的過程，許多客戶面臨沒有合適設(shè)備的困擾，百林科自主研發(fā)的CytoLinX® WB系列一次性波浪式生物反應(yīng)器設(shè)備采用加熱板形式搭配耐高溫(70℃)的膜材，可以作為mRNA的IVT反應(yīng)的設(shè)備。
圖3：CytoLinX® WB 一次性波浪式生物反應(yīng)器
這款設(shè)備具備以下優(yōu)勢 ?
? 精準控制：通過精準的檢測及反饋調(diào)節(jié)功能，進行準確的溫度和轉(zhuǎn)速控制。
? 低剪切力：采用輕柔的波浪式搖擺，降低對產(chǎn)品的剪切力。
? 一次性無菌耗材：采用預(yù)先輻照滅菌的耗材，杜絕污染風險，有效避免CIP和SIP驗證。
? 耐高溫：袋子膜材最高可耐高溫70℃，液體接觸層為ULDPE。
? 工作體積范圍大：支持300mL-25L的反應(yīng)體積。
在整個mRNA生產(chǎn)過程中，百林科還可以提供以下一次性配儲液方案和耗材方案 ? ?
• 一次性配儲液系統(tǒng)和耗材
百林科自主提供的DS系列一次性桌面攪拌系統(tǒng)，BM系列一次性磁力攪拌系統(tǒng)，U系列敞開式上攪拌系統(tǒng)，可以覆蓋全體積的一次性配液系統(tǒng)，攪拌體積從230mL-3000L, 同時可定制解決方案滿足客戶的需求，更好的匹配不同mRNA的產(chǎn)能需求。
圖4、5：BioHub®DS & BM系列一次性磁力攪拌系統(tǒng)
圖6：BioHub®U系列敞開式上攪拌系統(tǒng)
• BioHub?攪拌/儲液袋主要采用頂級膜材供應(yīng)商Renolit膜材。
• 具有嚴格和*的材質(zhì)證書和驗證文件。
• 其理化強度，Gamma輻照耐受，標準溶出物數(shù)據(jù)，生物安全性均符合生物制藥最嚴苛的要求。
• RNase-free一次性耗材
在mRNA 藥物生產(chǎn)過程，采用無RNase 的一次性耗材，成為mRNA 廠家急切的需求， 這些耗材可以在無損的情況下進行供應(yīng)商產(chǎn)品放行前檢查和使用后復(fù)查RNase 水平。
百林科創(chuàng)新推出了NovaLinX®RNase-free系列產(chǎn)品，采用主袋結(jié)合雙衛(wèi)星袋設(shè)計，實現(xiàn)產(chǎn)品RNase/DNase 檢測放行及客戶留樣檢測的解決方案，已廣泛應(yīng)用于在mRNA 研發(fā)和生產(chǎn)上的應(yīng)用，為加速mRNA 藥物產(chǎn)業(yè)化提供國產(chǎn)化解決方案，其產(chǎn)品主要特點：
• 主袋+ 雙衛(wèi)星袋創(chuàng)新設(shè)計 (真正實現(xiàn)RNase-/DNase-free 袋個檢)
• 主袋與衛(wèi)星袋材質(zhì)/ 生產(chǎn)環(huán)境一致
• 衛(wèi)星袋-1(QC 放行) 用于產(chǎn)品放行前的RNase 檢測
• 衛(wèi)星袋-2(客戶留樣)用于客戶處留樣復(fù)核
• 已涵蓋生物工藝一次性產(chǎn)品不同規(guī)格/ 型號產(chǎn)品 ( 配儲液袋 + 反應(yīng)袋 + 細胞袋等)
• 高標準的生產(chǎn)環(huán)境控制及月度RNase 檢測
圖7：NovaLinX® RNase-free儲液袋產(chǎn)品
• 無酶水及注射用水產(chǎn)品系列
百林科同時提供生物制藥工藝過程用水，符合2020版中國藥典注射用水標準，出具批次質(zhì)檢報告，也可以提供過程緩沖液，根據(jù)客戶需求定制。采用一次性已輻照滅菌儲液袋在GMP C級潔凈車間灌裝，雙層外包，滿足潔凈車間使用需求，可直接無菌對接一次性生物工藝路線，保證工藝安全。并且具有以下特點：
• 100mL -1000L不同體積可供選擇
• 同時提供RNase-free 注射用水產(chǎn)品
• 充分*的系統(tǒng)性驗證
• 多次連續(xù)15天注射用水系統(tǒng)取樣檢測驗證
• 注射用水周檢驗水點全覆蓋
• 生產(chǎn)注射用水取水口批次檢驗
• 除菌過濾后灌裝
• 每個批次連續(xù)首尾樣放行檢測
圖8、9：HydroLinX®系列水化產(chǎn)品
?
mRNA產(chǎn)品的大規(guī)模商業(yè)化生產(chǎn)對于企業(yè)部署 GMP 水平的生產(chǎn)能力具有較高的要求，一次性使用系統(tǒng)也正在快速應(yīng)用于mRNA疫苗工藝中。在提升工藝靈活性的同時，其應(yīng)用也引入了特定的質(zhì)量風險，尤其是在mRNA疫苗原液的關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)中。因此一次性組件和部件配套的驗證文件，也是一個合格供應(yīng)商的必備能力。百林科建立的高標準的驗證中心既可以保證我們的核心一次性耗材所有必須的驗證，同時也可以為客戶提供相關(guān)的優(yōu)質(zhì)實惠的驗證服務(wù)。 ? ?
圖10：百林科驗證服務(wù)平臺及能力
申請試用 ?
掃描下方二維碼，
百林科一次性系列產(chǎn)品均可申請試用！
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