多肽藥物憑借靶向性強、毒性低的優(yōu)勢，已然成為創(chuàng)新藥賽道的熱門方向。尤其是GLP-1/GIP多靶點長效多肽、抗腫瘤多肽、激素多肽等品種，大量涌入臨床申報與商業(yè)化階段，注射給藥也是多肽藥物最主流的給藥方式。

但多肽分子天生“脆弱”，水溶液環(huán)境下易發(fā)生脫酰胺、水解、氧化、分子聚集；冷凍、凍干脫水、反復(fù)凍融、溫度波動，都會破壞多肽空間構(gòu)象，造成活性下降、有關(guān)物質(zhì)升高，給制劑開發(fā)帶來極大挑戰(zhàn)。

冷凍干燥因此成為多肽注射制劑的核心解決方案。而凍干處方的成敗，核心取決于凍干保護劑的選擇。在眾多保護劑中，海藻糖正從備選輔料，升級為新一代多肽注射制劑的優(yōu)選穩(wěn)定劑。

1.海藻糖：多肽保護的核心底層邏輯

海藻糖是非還原性雙糖，其多肽保護核心機制有兩點：

①水替代效應(yīng)：脫水凍干過程中，海藻糖羥基可替代多肽表面結(jié)合水，與肽鏈主鏈、極性側(cè)鏈形成穩(wěn)定氫鍵，牢牢鎖住多肽二級、三級構(gòu)象，杜絕脫水誘導(dǎo)的去折疊、變性問題。

② 高玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg′：干燥后形成高黏度無定形玻璃態(tài)基質(zhì)，物理禁錮多肽分子，抑制分子遷移，大幅減少聚集、二聚體生成。對比傳統(tǒng)蔗糖，海藻糖Tg′更高，凍干塌陷溫度Tc提升3~5℃，不僅拓寬凍干工藝窗口，還能顯著提升藥物儲存穩(wěn)定性，抵御溫濕度波動帶來的降解風(fēng)險。

同時，海藻糖無還原端，不會與多肽氨基發(fā)生美拉德反應(yīng)，從根源規(guī)避還原糖帶來的雜質(zhì)超標問題，適配多肽注射制劑嚴苛的質(zhì)控要求。

對比傳統(tǒng)抗體凍干制劑常用的蔗糖：蔗糖成本更低，但高溫儲存穩(wěn)定性弱；海藻糖綜合穩(wěn)定性拉滿，是脂化修飾長效多肽的優(yōu)質(zhì)保護輔料。

2.海藻糖在多肽制劑中的應(yīng)用方向

①多肽凍干粉針

普通多肽水溶液穩(wěn)定性較差，而脂肪酸修飾GLP-1類長效多肽（替爾泊肽、瑞他魯肽等）更為特殊，長疏水脂鏈極易在冷凍濃縮界面發(fā)生締合，引發(fā)復(fù)溶乳光、單體含量下降、聚集體升高等問題。海藻糖可精準緩解這類損傷，從根源提升脂化多肽穩(wěn)定性。

制劑處方主流配伍思路：

- 常規(guī)多肽：海藻糖+甘露醇+組氨酸緩沖鹽，海藻糖負責(zé)分子護穩(wěn)，甘露醇充當(dāng)結(jié)晶骨架，保障凍干餅成型完好；

- 高疏水脂化多肽：海藻糖搭配精氨酸，臨床前研究，會添加極少量注射級低粘度HPC輔助穩(wěn)效，緩解脂鏈界面聚集。

行業(yè)常用配比：海藻糖與多肽質(zhì)量比5~20倍，脂化多肽可通過DSC熱分析測試精準調(diào)整配比。

② 多肽納米遞送注射制劑

多肽-脂質(zhì)體、多肽復(fù)合納米粒等新型遞送制劑，最大痛點是囊泡易融合、包封率易流失。海藻糖作為凍干保護劑，可穩(wěn)定納米粒粒徑、防止囊泡破裂，擺脫冷鏈依賴，大幅提升商業(yè)化可行性。

③工藝階段凍融保護

多肽原液生產(chǎn)、轉(zhuǎn)運過程中難免經(jīng)歷反復(fù)凍融，添加海藻糖可有效減少多肽單體損耗、抑制聚集體生成，保障原液批次質(zhì)量穩(wěn)定。

④新型可注射給藥系統(tǒng)

在多肽可溶性微針、原位凍干植入制劑中，海藻糖兼具基質(zhì)與穩(wěn)定劑雙重作用，可在干燥環(huán)境下完整保留多肽生物活性，適配新型皮下給藥場景。

3.真實應(yīng)用情況：上市品種求穩(wěn)，臨床管線革新

縱觀全球已商業(yè)化上市的多肽注射制劑，凍干粉主流保護劑仍以甘露醇、蔗糖為主。受過往注射級海藻糖供應(yīng)鏈稀缺、成本偏高影響，目前上市多肽制劑中，海藻糖規(guī)?；瘧?yīng)用案例極少。

然而，在新一代脂修飾長效多肽、GLP-1/GIP多靶點多肽研發(fā)中，海藻糖已然成為處方優(yōu)選。這類多肽疏水性很強、液針開發(fā)難度極大，海藻糖憑借高穩(wěn)定性、寬工藝窗口的核心優(yōu)勢，被廣泛納入處方，目前已有多個管線推進至Ⅱ~Ⅲ期關(guān)鍵臨床階段，商業(yè)化落地在即。

4.關(guān)鍵答疑：為何已上市多肽多為液體針劑？

很多從業(yè)者會產(chǎn)生疑惑：既然多肽液針天生不穩(wěn)定，為何市面上絕大多數(shù)成熟GLP-1多肽都是預(yù)充液針，而非凍干粉？

其實并不矛盾，核心是“能做液針優(yōu)先液針，做不了才選凍干”。

①部分成熟多肽可實現(xiàn)可控穩(wěn)效：司美格魯肽、利拉魯肽等上市制劑，通過精準篩選pH值、搭配緩沖體系、抑菌劑適配等，再配合2~8℃恒溫儲存，可將雜質(zhì)、聚集物控制在合規(guī)范圍，實現(xiàn)2年貨架期，滿足商業(yè)化要求。但這類液針極度怕溫度波動、無法常溫儲存，這也是其“長期儲存穩(wěn)定性差”的核心短板。

②臨床與商業(yè)化優(yōu)勢碾壓凍干：液針預(yù)充筆可直接注射，適配慢病居家自我給藥，患者依從性高。只要液針能達標，藥企必然優(yōu)先選擇液針。

③生產(chǎn)成本差距懸殊：凍干工藝能耗高、周期長、設(shè)備投入大，規(guī)模化生產(chǎn)成本遠高于液針。對于大銷量成熟品種，液針的成本優(yōu)勢顯著。

5.前景展望：海藻糖賦能新型凍干多肽制劑

隨著多肽創(chuàng)新藥賽道爆發(fā)，海藻糖在多肽注射制劑領(lǐng)域將得到更多的應(yīng)用：

①長效多靶點多肽管線爆發(fā)：大量GLP-1/GIP/GCGR多靶點脂化多肽進入臨床關(guān)鍵階段，液針開發(fā)瓶頸突出，凍干路線成為優(yōu)解；

②藥物去冷鏈成行業(yè)趨勢：擺脫低溫冷鏈、實現(xiàn)2~8℃甚至常溫儲存，是生物制劑發(fā)展大勢，海藻糖的高玻璃化溫度特性，是多肽制劑溫控升級的核心支撐；

③新型多肽遞送制劑崛起：多肽脂質(zhì)復(fù)合物、納米遞送制劑快速發(fā)展，選擇凍干劑型是其商業(yè)化核心路徑，海藻糖是該賽道的標配保護劑；

6. 小結(jié)

藥用輔料是制劑的“隱形基石”，往往決定一款制劑的質(zhì)量上限、儲存條件與商業(yè)化命運。海藻糖不會替代蔗糖、甘露醇等傳統(tǒng)輔料，但在脂修飾長效多肽、多靶點創(chuàng)新多肽、多肽納米遞送制劑等賽道，已然成為核心輔料。隨著一批采用海藻糖處方的臨床項目陸續(xù)上市，海藻糖在多肽注射領(lǐng)域的應(yīng)用占比將持續(xù)攀升。

艾偉拓現(xiàn)貨供應(yīng)國產(chǎn)A狀態(tài)注射級海藻糖（CDE登記號：F20200000284（A），DMF號：035566），另有A狀態(tài)蔗糖，注射級緩沖鹽，甘露醇，氨基酸等多肽注射制劑常用輔料，助力多肽創(chuàng)新藥物的研發(fā)生產(chǎn)！