篇首語

基于科學(xué)和風(fēng)險的方法進行生物大分子藥物的質(zhì)量體系設(shè)計。

背景知識

藥物一般分為大分子藥物(macro molecules)和小分子藥物（small molecules）兩類。

• 小分子藥物主要是指化學(xué)合成藥物，通常是分子量小于1000的有機化合物。憑借其小巧的結(jié)構(gòu)與化學(xué)組成，小分子成分可制成易于被機體吸收的片劑或膠囊，對于胃腸道溶解片劑，溶解的活性物質(zhì)會被機體吸收經(jīng)腸壁進入血液。
• 大分子藥物(macro molecules)是依靠細胞生物合成的藥品，又叫生物制劑(biologics)。它是指應(yīng)用普通的或以基因工程、細胞工程、蛋白質(zhì)工程、發(fā)酵工程等生物技術(shù)獲得的微生物、細胞及各種動物和人源組織和液體等生物材料制備的用于人類疾病預(yù)防、治療和診斷的藥品。

質(zhì)量源于設(shè)計QbD的應(yīng)用策略

任何一種藥物，從早期研發(fā)至生產(chǎn)出高質(zhì)量的商業(yè)化產(chǎn)品，需要全流程的應(yīng)用質(zhì)量源于設(shè)計QbD的理念，以期減少過程的變異性，確保生產(chǎn)工藝的重現(xiàn)性和穩(wěn)定性以及產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。

下面以質(zhì)量源于設(shè)計在CAR-T細胞治療產(chǎn)品中的應(yīng)用進行舉例說明：

1. 關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）：一般應(yīng)考慮鑒別，生物學(xué)效力，純度，雜質(zhì)，細胞數(shù)量（活細胞數(shù)，功能細胞數(shù)）和一般檢測等。
2. 關(guān)鍵物料屬性（CMA）：一般指制備細胞治療產(chǎn)品的物質(zhì)或材料，包括細胞、培養(yǎng)基、細胞因子、凍存液，基因修飾/改造用物質(zhì)、分選試劑或材料、細胞分離或活化抗體等、培養(yǎng)過程的添加物和與產(chǎn)品或中間樣品接觸的生產(chǎn)設(shè)備及輔料等。
3. 關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）：包括細胞功能特征如生長動力學(xué)、細胞年齡、細胞分泌的因子或特異基因的表達、轉(zhuǎn)導(dǎo)基因載體或轉(zhuǎn)染基因載體的制備及質(zhì)量控制、細胞供體篩選及檢測、CAR-T細胞制備工藝、工藝過程控制、細胞產(chǎn)品質(zhì)量控制等。

對于生物制劑企業(yè)來說，質(zhì)量源于設(shè)計QbD的挑戰(zhàn)在于：識別和確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性，關(guān)鍵物料屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)，同時需要企業(yè)內(nèi)部多學(xué)科多團隊的合作，包括研發(fā)人中，生產(chǎn)人員，質(zhì)檢人員和統(tǒng)計學(xué)家。

制藥質(zhì)量體系的應(yīng)用策略

對于新興的生物大分子藥物，由于大分子藥物的復(fù)雜性及易變性，僅通過對終產(chǎn)品的質(zhì)量檢定難以實現(xiàn)對產(chǎn)品的全面質(zhì)量控制。如何確保批次的質(zhì)量穩(wěn)定性，確保產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定合格，防止差錯和混淆，確?？焖偻瓿少|(zhì)量檢測并放行，做好實時質(zhì)量跟蹤等方面，需要建立質(zhì)量體系的管理，并確保其持續(xù)改進。

1. 根據(jù)藥品特點，建立基于風(fēng)險的技術(shù)轉(zhuǎn)移策略

傳統(tǒng)小分子藥物的技術(shù)轉(zhuǎn)移，通常是生產(chǎn)批量按比例擴大（scale up）的過程；而生物大分子產(chǎn)品的技術(shù)轉(zhuǎn)移的過程，很多時候是橫向擴展（scale up）的過程，也就是不是批量的增加，而是同時生產(chǎn)多個批號的過程；這種情況下，如何防止污染與交叉污染是企業(yè)必須更加關(guān)注的問題。

1. 強化文件管理體系在生產(chǎn)質(zhì)量控制中的應(yīng)用
2. GMP組織生產(chǎn)？如何確保不同來源的細胞原料、不同人工的操作、得到質(zhì)量波動在可控制范圍內(nèi)的產(chǎn)品？需要通過流程化的思考，將生物大分子藥物生產(chǎn)過程中多個復(fù)雜的流程進行規(guī)范化管理，建立生產(chǎn)過程中的工藝管理和標準操作規(guī)程（SOP），并以此作為各級管理人員和操作人員的工作依據(jù)和行為準則。
3. 以文件化管理為基礎(chǔ)，強化人員的GMP知識培訓(xùn)
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5. 建立變更管理流程，確保變更的同時，不會引發(fā)意外的后果
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8. 建立偏差管理規(guī)程，對已發(fā)生的偏差進行有效的管理
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11. 實施驗證管理，科學(xué)組織藥品生產(chǎn)
12. GMP和制藥企業(yè)質(zhì)量管理體系的基礎(chǔ)。對于生物大分子藥物來說，驗證包括工藝驗證，無菌驗證，運輸驗證等。

• PQS），為生物大分子藥物造福更多的患者打下堅實的質(zhì)量基礎(chǔ)。

總結(jié)

現(xiàn)今，生物制藥行業(yè)正迎來蓬勃發(fā)展的大好時機，但從產(chǎn)品研發(fā)到GMP生產(chǎn)的質(zhì)量管理存在巨大風(fēng)險和挑戰(zhàn)，風(fēng)險與機遇共存，建立科學(xué)的制藥質(zhì)量管理體系，控制生物大分子藥物的質(zhì)量風(fēng)險，兼顧安全性和有效性，對整個行業(yè)來說任重而道遠。