【連續(xù)化微反應案例】合成鹽酸維拉佐酮，公斤級純度99.93%，總收率56.2%

發(fā)布時間：2023-6-30

　　鹽酸維拉佐酮(商品名為Viibryd)，是由美國Trovis Pharmaceuticals LLC公司開發(fā)的一種具有雙重作用的選擇性5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑和5-HT1A受體部分激動劑，并于2011年1月被美國食品藥品管理局(FDA)批準用于治療成年人中重度抑郁癥。

　　其抗抑郁的作用機制尚未完全闡明，目前認為其可以高效地阻斷5-HT再攝取位點，同時與去甲腎上腺素、多巴胺再攝取位點無高親和力，與5-HT1A受體親和力高，從而對抑郁癥有一定的療效。臨床實驗數據表明，其療效明顯優(yōu)于安慰劑，耐受性好，不良反應小。

　　沈陽藥科大學藥物化學專業(yè)教授、博士研究生導師孫鐵民用流動化學的方法研究其工藝，成功用于生產>2公斤鹽酸維拉佐酮，純度99.93%，總收率56.2%，相關研究內容已經發(fā)表在了期刊《Org. Process Res. Dev》上。

　　傳統(tǒng)合成路線

　　鹽酸維拉佐酮的傳統(tǒng)合成方法大多合成步驟較長，或使用了不宜購買、保存或價格昂貴的試劑，雜質多且收率低，同時面臨脫保護基后處理繁瑣，環(huán)境溫度要求苛刻等問題，不利于產業(yè)化大量制備，工業(yè)化較難。

圖1：合成路線1

圖2：合成路線2

圖3：合成路線3

　　流動化學工藝改進創(chuàng)新

　　沈陽藥科大學藥物化學專業(yè)教授、博士研究生導師孫鐵民用流動化學的方法研究其工藝，進行了改進創(chuàng)新，將反應溫度從傳統(tǒng)反應所需的-78℃提高到-25℃，實驗收率達到90%，公斤級合成總收率達到60%左右，純度99.93%。

圖4：創(chuàng)新合成路線

創(chuàng)新工作1

表1：溫度變化對收率的影響

創(chuàng)新工作2

圖5：實驗對比

　　理解反應機理對于流動化學至關重要。如圖5，實驗A收率僅有25%，實驗B收率可達到85%。

圖6：解決思路

　　替換羥基，這可以減少副反應,減少雜質，提高反應收率。

　　相較于反應釜反應，通過流動化學微反應技術合成鹽酸維拉佐酮，進一步提高了關鍵中間體的質量和收率，使其更適于工業(yè)化生產。藥物生產中的質量、純度、成本問題得到很好兼顧。

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