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1 序言

在藥物發(fā)現(xiàn)的早期，藥物化學(xué)家更多地專(zhuān)注于分子的PK性質(zhì)、有效性和毒性。隨著藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)進(jìn)步和新藥開(kāi)發(fā)流程的優(yōu)化，越來(lái)越多的研究者認(rèn)識(shí)到在藥物發(fā)現(xiàn)階段即為分子構(gòu)建良好物理化學(xué)性質(zhì)，對(duì)下游的開(kāi)發(fā)階段有重要的意義，從根源上解決可能存在的生物利用度、穩(wěn)定性或可生產(chǎn)性問(wèn)題，無(wú)疑會(huì)降低下游開(kāi)發(fā)的難度，提高開(kāi)發(fā)效率。此外，伴隨高通量篩選技術(shù)的發(fā)展，大量備選化合物得以產(chǎn)生，有效性和毒性也不再是的選擇標(biāo)準(zhǔn)。

另一方面，新分子實(shí)體的晶型/鹽型篩選獲取的大量固體型式，也為后期的藥物開(kāi)發(fā)提供了更多的選擇。化合物及其晶型/鹽型開(kāi)發(fā)為藥物的難度和代價(jià)往往成為分子取舍的重要內(nèi)容，即所謂的可開(kāi)發(fā)性。而化合物的穩(wěn)定性往往是重要的篩選指標(biāo)之一。在藥物發(fā)現(xiàn)之后的開(kāi)發(fā)階段，合成工藝的放大、非臨床動(dòng)物制劑的處方確定以及人用臨床制劑的處方工藝開(kāi)發(fā)等工作，也與化合物的穩(wěn)定息相關(guān)。

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 穩(wěn)定性的判斷標(biāo)準(zhǔn)

在藥物研發(fā)的進(jìn)程中，決策總是伴隨資源、風(fēng)險(xiǎn)和收益的平衡。對(duì)化合物的穩(wěn)定性是否滿足進(jìn)一步開(kāi)發(fā)的條件的評(píng)判也是決策平衡的結(jié)果。

不同化合物或不同固體型式之間、不同處方之間的穩(wěn)定性高低比較是容易實(shí)現(xiàn)的，但是穩(wěn)定性是否可以接受往往是難以界定的。對(duì)于一般上市的制劑而言，有效期的規(guī)定多在24個(gè)月。同樣地，一般認(rèn)為API應(yīng)當(dāng)滿足的常規(guī)條件下24個(gè)月的貨架期（是室溫下）。API和制劑是否滿足貨架期，進(jìn)一步取決于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)的限定。關(guān)于含量，ICH原則有明確的規(guī)定，含量降低超過(guò)5%是顯著的變化，可以考慮將此限度作為接受限度。而對(duì)于單個(gè)雜質(zhì)的增長(zhǎng)而言，卻沒(méi)有特定的限度。

對(duì)于新藥，可以通過(guò)專(zhuān)門(mén)的非臨床毒理試驗(yàn)對(duì)雜質(zhì)水平進(jìn)行界定，從而在研發(fā)過(guò)程中放寬雜質(zhì)的限度，但是代價(jià)可能是時(shí)間和金錢(qián)。ICH原則中確定了界定和鑒定限度，而這也與臨床用法（日劑量）有關(guān)，在研究早期，這些信息往往是極為模糊的。因此，API和制劑中出現(xiàn)的雜質(zhì)都可能面臨結(jié)構(gòu)鑒定或者雜質(zhì)獲取，這項(xiàng)工作的難度將會(huì)影響后續(xù)的開(kāi)發(fā)工作。此外，對(duì)于疑似基因毒性雜質(zhì)也應(yīng)當(dāng)引起足夠的重視，其極低限度可能為后期研發(fā)帶來(lái)巨大的麻煩。

化合物的穩(wěn)定性是否可接受，也跟公司的決策有重要的關(guān)聯(lián)。化合物或者制劑，無(wú)論是在生產(chǎn)還是在儲(chǔ)存過(guò)程中體現(xiàn)出不穩(wěn)定性，理論上講，都是存在解決手段的（除去極少特別的例子）。但是化合物越不穩(wěn)定性，后期開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的代價(jià)也就越高。這種代價(jià)是否值得，是與其臨床價(jià)值和其商業(yè)收益密切相關(guān)的。

此外，是否存在可用的解決手段，也影響化合物的穩(wěn)定性接受程度。例如掌握“活性層包衣"這一生產(chǎn)技術(shù)的公司，在處理極不穩(wěn)定的化合物的口服制劑開(kāi)發(fā)時(shí)，會(huì)顯得游刃有余。而采用技術(shù)開(kāi)發(fā)的藥物，被仿制的難度越大，盈利期可能更長(zhǎng)。化合物的穩(wěn)定性對(duì)后期的藥物開(kāi)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有重要影響，其判定標(biāo)準(zhǔn)受到眾多因素影響。

筆者認(rèn)為伴隨項(xiàng)目立項(xiàng)，就應(yīng)當(dāng)明確開(kāi)發(fā)目標(biāo)，并且預(yù)設(shè)開(kāi)發(fā)路徑。根據(jù)其中與穩(wěn)定性相關(guān)的指標(biāo)可能包括劑型、可接受的儲(chǔ)存/生產(chǎn)條件、有效期等。有針對(duì)性的對(duì)藥物發(fā)現(xiàn)階段的化合物有針對(duì)性的進(jìn)行評(píng)價(jià)，可以使藥物發(fā)現(xiàn)中化合物及其固體型式的優(yōu)化和選擇的決策能夠高效而準(zhǔn)確的進(jìn)行。

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 方法學(xué)

（1）理論分析

從結(jié)構(gòu)入手分析化合物的穩(wěn)定性是最基本的手段。可以獲得對(duì)穩(wěn)定性有初步的認(rèn)識(shí)，雖然無(wú)法獲取穩(wěn)定性的完整結(jié)果，卻可以指導(dǎo)后續(xù)的穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)解讀。此外，將化合物與結(jié)構(gòu)類(lèi)似的化合物對(duì)比分析，也有助于對(duì)化合物穩(wěn)定性的認(rèn)知。

（2）分析方法

良好的分析方法，是穩(wěn)定性研究的基礎(chǔ)。對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)階段而言，分析方法的開(kāi)發(fā)宜追求適度原則。例如不同化合物之間的比較評(píng)級(jí)，分析方法可以適當(dāng)粗略，可以區(qū)分穩(wěn)定性即可。對(duì)具體化合物的評(píng)價(jià)而言，可能涉及具體雜質(zhì)增長(zhǎng)的分析，方法應(yīng)當(dāng)適當(dāng)優(yōu)化，以區(qū)分和定位主要雜質(zhì)，甚至有時(shí)為了明確某些問(wèn)題，采用質(zhì)譜解析或者雜質(zhì)定位等分析手段也是必要的。

在分析方法開(kāi)發(fā)過(guò)程中，強(qiáng)制降解試驗(yàn)是獲取雜質(zhì)譜和優(yōu)化分析方法的常有手段。即將化合物置于各種強(qiáng)制條件（強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、熱或者光），關(guān)注雜質(zhì)的產(chǎn)生情況。參考文獻(xiàn)1中對(duì)各種可以選擇的降解條件有較為詳盡的敘述（也可參考藥事縱橫占小兵、梅希的文章《強(qiáng)制降解試驗(yàn)怎么做？穩(wěn)定性指示方法怎么建？別急，大神給出了答案》），本文不再詳述。

對(duì)于分析方法開(kāi)發(fā)來(lái)說(shuō)，分析研究者更多地關(guān)注強(qiáng)制降解雜質(zhì)結(jié)果。雖然強(qiáng)制降解的過(guò)程并非藥品最終面臨的環(huán)境，過(guò)程中產(chǎn)生的很多雜質(zhì)在最終的藥物中可能不會(huì)產(chǎn)生，但是強(qiáng)降解試驗(yàn)對(duì)化合物的穩(wěn)定性和雜質(zhì)產(chǎn)生機(jī)理仍有較好地指示作用。對(duì)制劑研究者而言，對(duì)化合物的穩(wěn)定性研究更多地應(yīng)當(dāng)關(guān)注雜質(zhì)產(chǎn)生的機(jī)理，以預(yù)測(cè)制劑開(kāi)發(fā)過(guò)程中可能出現(xiàn)的穩(wěn)定性問(wèn)題，以及可能的應(yīng)對(duì)手段，以供關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)的決策。因此，制劑研究者在強(qiáng)制降解的數(shù)據(jù)解讀的過(guò)程中，需要特別注意將強(qiáng)制降解過(guò)程產(chǎn)生的雜質(zhì)與降解條件聯(lián)系起來(lái)。

（3）穩(wěn)定性研究

候選化合物的穩(wěn)定性研究一般包括API生產(chǎn)過(guò)程中的穩(wěn)定性和儲(chǔ)存穩(wěn)定性，在藥物發(fā)現(xiàn)階段最容易被忽略的是與制劑相關(guān)（無(wú)論是人用臨床制劑，還是非臨床評(píng)價(jià)用制劑）的穩(wěn)定性研究，研究?jī)?nèi)容一般包括生產(chǎn)、儲(chǔ)存和使用三個(gè)方面。

生產(chǎn)過(guò)程持續(xù)相對(duì)較短，其穩(wěn)定性預(yù)測(cè)往往比較簡(jiǎn)單。但這需要研究者基于對(duì)工藝過(guò)程的深入理解，才能設(shè)計(jì)出合理的考察方案。無(wú)論是化合物本身，還是制劑的生產(chǎn)，主要是由單元操作組成。結(jié)合強(qiáng)降解的結(jié)果，合理地選擇單元操作進(jìn)行試驗(yàn)即可評(píng)價(jià)生產(chǎn)上的穩(wěn)定性是否可行。但是需要注意的進(jìn)行邊界挑戰(zhàn)，因?yàn)樵趯?shí)際的生產(chǎn)過(guò)程中，比小規(guī)模的試驗(yàn)的時(shí)間更長(zhǎng)，條件波動(dòng)性范圍更寬。考慮相應(yīng)的生產(chǎn)設(shè)備因素和藥品包裝也是必要的，尤其是對(duì)于液體制劑。此外，在關(guān)注化合物化學(xué)穩(wěn)定性的同時(shí)，物理穩(wěn)定性的結(jié)果也需要特別注意。

粗略地研究候選化合物與常見(jiàn)輔料的相容性也是必要的。需要注意的一點(diǎn)是，早期的研究目的是更多地暴露問(wèn)題，因此可以適當(dāng)選擇生產(chǎn)過(guò)程的最劣條件進(jìn)行考察。例如，在對(duì)口服固體制劑的候選化合物研究時(shí)，采用粉碎后的化合物，采用壓片的形式代替簡(jiǎn)單的粉末混合等。在很多情況下也不需要獲取精細(xì)的結(jié)果，因此采取一些高通量的表征技術(shù)可以極大地提高試驗(yàn)效率，如等溫微量量熱法等。

（4）貨架期預(yù)測(cè)

在穩(wěn)定性研究中，有挑戰(zhàn)性的內(nèi)容便是貨架期的預(yù)測(cè)，尤其是固體制劑的貨架期預(yù)測(cè)，相關(guān)的研究法方法也在不斷的演進(jìn)中。而這些方法的理論基礎(chǔ)都是化學(xué)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)，即以Arrhenius方程為基礎(chǔ)，通過(guò)提高溫度增加反應(yīng)速率，從而對(duì)常規(guī)儲(chǔ)存條件下的降解情況進(jìn)行預(yù)測(cè)。 

按照上述方程，反應(yīng)速率的與溫度的倒數(shù)成正比。

一般認(rèn)為，在藥物中的化學(xué)反應(yīng)，尤其是在降解反應(yīng)的早期，從表觀反應(yīng)速率上看，大多數(shù)符合零級(jí)反應(yīng)或一級(jí)反應(yīng)，即所謂的假零級(jí)反應(yīng)或假一級(jí)反應(yīng)，相關(guān)的速率方程如表1所示。

將樣品置于不同溫度下，在特定的時(shí)間點(diǎn)取出樣品，分析樣品中化合物的含量或效能。即可計(jì)算不同溫度下的反應(yīng)速率，從而通過(guò)Arrhenius方程計(jì)算非試驗(yàn)溫度下的反應(yīng)速率，再通過(guò)反應(yīng)速率方程，預(yù)測(cè)相應(yīng)的含量或效能。

該方法的預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性受到多重因素的影響。分析方法正確且準(zhǔn)確，環(huán)境溫度濕度等條件的精準(zhǔn)控制是基本條件。對(duì)研究者而言，更多的精力需要花費(fèi)在試驗(yàn)設(shè)計(jì)上。

一個(gè)基本的試驗(yàn)設(shè)計(jì)一般采用四個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)，四個(gè)溫度條件。四個(gè)濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)可以較為準(zhǔn)確地?cái)M合選擇反應(yīng)方程，進(jìn)而確定反應(yīng)級(jí)數(shù)。在反應(yīng)時(shí)間的間隔的設(shè)置上，需要考慮轉(zhuǎn)化率，有研究者指出，降解程度為15~20%時(shí)，計(jì)算反應(yīng)速率準(zhǔn)確。但是在早期研究中，對(duì)反應(yīng)的進(jìn)程往往知之甚少，一般按照等時(shí)間間隔或者按照指數(shù)增加的方式設(shè)置取樣時(shí)間，也可以根據(jù)已有結(jié)果靈活調(diào)整取樣時(shí)間。

此外，值得一提的是，不同溫度下的反應(yīng)速率不同，因此，采用不同的取樣時(shí)間，有利于獲取更為準(zhǔn)確的結(jié)果。在早期的研究中，獲取精確的反應(yīng)速率數(shù)值沒(méi)有必要，直接假定反應(yīng)級(jí)數(shù)，選擇1到2個(gè)時(shí)間點(diǎn)獲取反應(yīng)速率用于后續(xù)的計(jì)算評(píng)估也未嘗不可。

對(duì)于溫度的設(shè)置最主要的考慮是Arrhenius方程的適用性。引發(fā)反應(yīng)速率和溫度關(guān)系偏離該方程的主要原因主要包括溫度變化引起的反應(yīng)機(jī)理的變化、相轉(zhuǎn)變（Tg、Tm、去溶劑化等）、pH變化、限速步驟變化、濕氣影響等。例如，對(duì)于水解反應(yīng)，lnK與1/T的關(guān)系呈現(xiàn)碗型，一般意味著反應(yīng)機(jī)理的變化，鐘型意味著限速步驟的變化。

在考察溫度的選擇之前，需要通過(guò)DSC等手段對(duì)化合物的相變有一定了解，若是水溶液考察則需要考慮合適的緩沖體系，同時(shí)固體進(jìn)行考察時(shí)需要考慮對(duì)濕氣的控制等。選擇四個(gè)溫度點(diǎn)，通過(guò)線性擬合即可較好地評(píng)判所選體系是否符合Arrhenius方程，同時(shí)建議將所需要預(yù)測(cè)的溫度包含在內(nèi)，以便對(duì)預(yù)測(cè)結(jié)果不斷進(jìn)行驗(yàn)證。在不需要非常精確的計(jì)算結(jié)果的情況下，選擇三個(gè)溫度甚至兩個(gè)溫度也是可以的。

有研究者將溫度和濕度結(jié)合，同時(shí)為穩(wěn)定性考察的加速條件，構(gòu)建起所謂的等轉(zhuǎn)化方法，并推薦了一些適合在原輔料相容性考察應(yīng)用的條件（見(jiàn)表2）。這種更為簡(jiǎn)單快捷的方法更加適合早期研究過(guò)程中的化合物取舍或原輔料相容性試驗(yàn)。

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 總結(jié)

穩(wěn)定性研究是一個(gè)系統(tǒng)的工作，其最終目標(biāo)在于保障上市制劑的穩(wěn)定性。而對(duì)于新藥開(kāi)發(fā)這場(chǎng)馬拉松而言，穩(wěn)定性研究的不同階段有不同的內(nèi)涵，不同的研究者有不同的關(guān)注內(nèi)容，因此，知識(shí)的不斷積累和團(tuán)隊(duì)的溝通合作極為必要。雖然法規(guī)一般要求在臨床III期前完成全面的穩(wěn)定性研究，但是在化合物進(jìn)行臨床前或進(jìn)入其他關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)前適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行穩(wěn)定性研究是十分必要的。相對(duì)于穩(wěn)定性在開(kāi)發(fā)后期可能引發(fā)的問(wèn)題和風(fēng)險(xiǎn)，早期穩(wěn)定性研究的微弱投入在后期都將獲得巨大回報(bào)。

在實(shí)際研究的方法學(xué)選擇上，穩(wěn)定性研究也不僅僅只是考慮法規(guī)的要求，更多地需要從對(duì)化合物性質(zhì)構(gòu)建全面科學(xué)理解的需求出發(fā)。這種基于科學(xué)本質(zhì)的理解，能夠更為有效地支撐藥物制劑的后續(xù)穩(wěn)定開(kāi)發(fā)，降低過(guò)程的反復(fù)和風(fēng)險(xiǎn)，提高藥物研發(fā)的效率。

參考文獻(xiàn)：

（1）Blessy M et al. Development of forced degradation and stability indicating studies of drugs-A review. Journal of Pharmaceutical Analysis 2014; 4(3): 159-165；

（2）Developing Solid Oral Dosage forms: Pharmaceutical theory and practice, charter 5, Drug Stability and Degradation Studies;

（3）Kenneth C. et al. Accelerated aging: Prediction of chemical stability of pharmaceuticals. International Journal of Pharmaceutics 293(2005)101-125；

（4）Kenneth C. et al. Hydrolysis in Pharmaceutical Formulation. Pharmaceutical Development and Technology, 7(2), 113–146 (2002).

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