瑞格非尼

中文別名：4-[4-({[4-氯-3-(三*甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺;

英文名稱：Regorafenib

英文別名：4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]-3-fluorophenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide;

4-[4-({[4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)-3-fluorophenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide;

4-(4-(3-(4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)ureido)-3-fluorophenoxy)-N-methylpicolinamide;

Stivarga®;BAY 73-4506;

CAS號：755037-03-7

分子式：C21H15ClF4N4O3

分子量：482.81500

瑞格非尼

密度：1.491 g/cm3

沸點：513.4ºC at 760 mmHg

熔點：206.0 ～ 210.0 °C

用途與合成方法

抗癌藥

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是臨床常見的消化道腫瘤之一。每年大約有125萬人被確診為CRC，超過60萬患者死亡，發(fā)病率和病死率分別居第3位和第4位。中國每年CRC新發(fā)病例22萬，死亡病例11萬，發(fā)病率和病死率均居第5位，超過30%的CRC患者在確診時已存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中相當(dāng)一部分患者已無法通過手術(shù)*。以手術(shù)為主是結(jié)直腸癌的主要治療原則。早期手術(shù)切除后用中藥*調(diào)理，可不用放化療。中晚期手術(shù)后服用中藥同時須輔以放療、化療及分子靶向治療，以提高生存率和減少復(fù)發(fā)，提高生活質(zhì)量。標(biāo)準(zhǔn)化療方案的基本藥物包括氟尿嘧啶及其衍生物奧沙利鉑和伊立替康，但細(xì)胞毒*物常產(chǎn)生較為嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，且CRC對化療具有較強(qiáng)的抵抗性，常規(guī)化療效果往往不盡人意，分子靶向藥物的出現(xiàn)為晚期結(jié)腸直腸癌治療提供了新的選擇，在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合分子靶向藥物治療可以進(jìn)一步延長患者的生存期。這些分子靶向藥物包括包括西妥昔單抗帕尼單抗和貝伐單抗，前兩者是以表皮生長因子受體（EGFR）為靶點，在K-Ras野生型的mCRC患者中顯示出較好療效，后者以血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）為靶點瑞戈非尼是一種口服多激酶抑制劑，通過抑制多種蛋白質(zhì)激酶，靶向作用于腫瘤生成、腫瘤血管發(fā)生和腫瘤微環(huán)境信號傳導(dǎo)的維持。 
瑞格非尼（regorafenib，BAY73-4506；商品名Stivarga）是一種小分子多激酶抑制劑，其分子結(jié)構(gòu)類似于索拉非尼，區(qū)別僅在于中間苯環(huán)上的氟原子。它是拜耳公司研制的新型分子靶向藥物，2012年9月27日美國食品*( FDA) 批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC），2013年2月25日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于治療不能手術(shù)和其他治療手段無效的晚期GIST患者。瑞格非尼是一種新型的口服多靶點蛋白激酶抑制劑，能阻斷腫瘤細(xì)胞增殖、抑制腫瘤血管形成和調(diào)控腫瘤微環(huán)境，具有良好的抗腫瘤活性。“CORRECT”研究證實，其是對轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌患者有治療活性的TKI，基于該研究數(shù)據(jù)，2012年9月美國FDA批準(zhǔn)了用于治療已經(jīng)多線標(biāo)準(zhǔn)治療方案治療失敗的mCRC患者。國內(nèi)則正在進(jìn)行瑞格非尼用于治療中國mCRC患者的多中心III期臨床試驗。

合成路線

方法1：以2-吡啶甲酸為原料，經(jīng)過氯化、酰胺化得到4-氯 -2-吡啶甲酰胺鹽酸鹽，與4-氨基-3-氟苯酚、4-氯-3-三氟甲基苯異氰酸酯一鍋法制得瑞戈菲尼；

方法2：以2-哌啶甲酸為原料，經(jīng)氯化、甲醇 解、酰胺化得到4-氯-2-吡啶甲酰胺，與4-氨基-3-氟苯酚親核取代得到4-(4-氨基-3-三氟 甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，再與4-氯-3-三氟*基苯異氰酸酯縮合得到瑞格菲尼；

瑞格非尼 上下游產(chǎn)品信息