詳細介紹
NMS-P118是一種有效的PARP-1抑制劑(Kd=0.009 μM),對PARP-1的選擇性比對PARP-2高150倍(PARP-2, Kd=1.39 μM)。NMS-P118具有高的溶解度和滲透性。
NMS-P118新陳代謝穩(wěn)定,在8種細胞色素P450家族成員中,對其中兩種具有適當的抑制作用(CYP-2B6 IC50, 8.15 μM; CYP-2D6 IC50, 9.51 μM)。NMS-P118在體內具有比較低的清除率和**的口服生物利用度。通過向大鼠靜脈注射10 mg/kg和口服10 mg/kg或100 mg/kg NMS-P118,檢測其藥代動力學特征,和在小鼠中類似,其口服生物利用度>65%,與給藥濃度呈線性相關關系。在給藥后1、2、6小時后檢測,NMS-P118顯著的降低了腫瘤中PAR水平,而24小時后PAR水平部分回升。NMS-P118具有良好的ADME和藥代動力學特征,在小鼠和大鼠中具有高的口服生物利用度。對具有BRCA-1突變的MDA-MB-436帶瘤模型和具有BRCA-2缺陷的帶瘤模型中,單獨給藥或與Temozolomide結合給藥都具有高的效力。
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