肺癌是全球 “癌王" 級惡性腫瘤，高耐藥性、強全身毒性和差預后一直是治療難題。作為肺癌一線化療藥，多西他賽（DTX）水溶性極差，還容易讓腫瘤產生耐藥性，這與βIII - 微管蛋白（TUBB3）過表達直接相關。TUBB3-siRNA能通過RNA干擾下調TUBB3，本是逆轉耐藥的理想手段，卻面臨體內外核酸酶降解、難以跨細胞膜的困境。

脂質納米粒（LNPs）可同時包裹多西他賽和TUBB3-siRNA，是具備較大潛力的遞送載體，但其膠體溶液需低溫儲運，存在運輸不便、成本高昂的問題。此外，傳統(tǒng)干粉吸入裝置無法適配吸濕性強、穩(wěn)定性差的siRNA-LNP粉末，缺乏高效的單劑量遞送方案。因此，打造一個兼具肺靶向、緩釋性和穩(wěn)定性的協(xié)同治療平臺，搭配專用遞送裝置，成為突破肺癌治療瓶頸的關鍵。

首先，圖1展示了TUBB3/多西他賽-脂質納米粒從液體膠體經噴霧冷凍干燥技術制備為可吸入干粉的流程，明確了研究的核心制劑轉化路徑，為后續(xù)性能驗證奠定基礎。

圖例1：TUBB3/多西他賽-脂質納米?？晌敫煞壑苽淞鞒虉D

圖例2：TUBB3/多西他賽-脂質納米粒配方

其次，圖3呈現了剛制備LNPs溶液與噴霧冷凍干燥后脂質納米粒的粒徑分布及ζ電位特征，顯示兩類脂質納米粒粒徑均小于200nm、ζ電位接近0mV，干粉D50在1.99-5.90μm之間，證明噴霧冷凍干燥工藝未顯著改變脂質納米粒核心理化性質，且干粉粒徑符合肺部沉積要求。

圖例3：脂質納米粒及干粉的粒徑與ζ電位特征

接著，圖4通過透射電子顯微鏡和掃描電子顯微鏡圖像，展示了新鮮脂質納米粒、復水后噴霧冷凍干燥脂質納米粒及干粉的形態(tài)，新鮮和復水脂質納米粒均為均勻球形，干粉呈疏松多孔球形，證實噴霧冷凍干燥過程保留了脂質納米粒結構完整性，且干粉形態(tài)利于分散和肺部遞送。

圖例4：脂質納米粒及干粉的形態(tài)表征

研究團隊通過圖5結果，證明TUBB3-siRNA被A549細胞成功攝取且與脂質納米粒外殼共定位，噴霧冷凍干燥前后siRNA結構完整，證明脂質納米?？捎行нf送siRNA，且噴霧冷凍干燥工藝不破壞siRNA完整性。

圖例5：脂質納米粒細胞攝取及siRNA完整性驗證

隨后，圖6證明了TUBB3/多西他賽-脂質納米粒對BEAS-2B細胞生物相容性好，對H460和A549細胞抑制作用顯著，凋亡率高于單藥組，TUBB3-siRNA可下調TUBB3表達、抑制p-AKT通路，揭示化療與基因治療的協(xié)同抗腫瘤機制，且噴霧冷凍干燥工藝不影響制劑生物活性。

圖例6：脂質納米粒的細胞毒性、凋亡誘導及協(xié)同機制

圖7展示了單劑量干粉吸入裝置的結構示意圖、實物圖及不同裝置的干粉排空率數據，裝置采用中部對稱四通風口設計，排空率達95%-100%，說明該裝置結構合理，能實現高效干粉遞送。

圖例7：單劑量干粉吸入裝置結構與排空率

7. 干粉吸入裝置吸入原理及體外氣溶膠沉積

圖8呈現了干粉吸入裝置的吸入示意圖及體外氣溶膠在下一代撞擊器中的沉積模式，顯示制劑輸出效率>90%，質量中值空氣動力學直徑約2.61μm，證明制劑與裝置適配性良好，具備理想的肺部遞送空氣動力學特性。

圖9實驗結果顯示由Cy5.5標記的脂質納米粒干粉主要富集于肺部且48小時內持續(xù)滯留，主要器官無明顯病理損傷，證實制劑具有強肺靶向性和良好生物安全性。

最后，圖10展示了氣管內給藥與靜脈給藥后血清及肺組織中多西他賽濃度變化、不同時間點組織分布數據，顯示氣管內給藥組肺組織藥物濃度顯著高于靜脈給藥組，血清藥物濃度平穩(wěn)且持續(xù)時間長，證明氣管內給藥結合制劑與裝置可實現肺部靶向富集和長效緩釋，降低全身暴露。