Orbitrap 技術(shù)發(fā)展至今，憑借超高分辨率、卓越靈敏度以及一系列創(chuàng)新“黑科技”，早已實(shí)力“圈粉”全球科研圈。如今，平均每30分鐘就有一篇相關(guān)研究發(fā)表，它也逐漸成為科學(xué)家沖擊前沿成果、實(shí)現(xiàn)突破性發(fā)現(xiàn)的重要利器。
那么，在中藥研究領(lǐng)域，這項(xiàng)“頂配質(zhì)譜技術(shù)”又帶來了哪些新的可能？
今天，我們就從近兩年發(fā)表的相關(guān)研究出發(fā)，一起看看 Orbitrap 技術(shù)是如何助力中藥研究不斷實(shí)現(xiàn)新突破的??。
華中科技大學(xué)團(tuán)隊(duì)
卵巢早衰(premature ovarian insufficiency，POI)是指40歲前卵巢功能衰退，導(dǎo)致月經(jīng)異常、不孕等問題，如果不及時(shí)發(fā)現(xiàn)和干預(yù)，不僅影響生育，還可能導(dǎo)致提早絕經(jīng)、骨質(zhì)疏松、心血管疾病等健康風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)有激素替代治療雖可緩解癥狀，但難以恢復(fù)卵巢儲(chǔ)備和生育能力，且長期使用存在血栓風(fēng)險(xiǎn)，因此亟需更安全有效的治療策略。
中醫(yī)認(rèn)為本病與“腎主生殖、血瘀致衰”相關(guān)，補(bǔ)腎活血法應(yīng)用廣泛。補(bǔ)腎活血方(BHR)由熟地黃、黃芪、當(dāng)歸等十味藥組成，配方中熟地黃、山茱萸滋補(bǔ)腎精，黃芪、當(dāng)歸益氣活血，菟絲子溫陽益精，川芎、牡丹皮活血祛瘀，茯苓、山藥健脾滲濕，白芍養(yǎng)血柔肝，多味協(xié)同，共奏補(bǔ)腎填精、活血祛瘀之效，與現(xiàn)代“改善卵巢血流、抑制氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)免疫”之理念高度契合。BHR臨床用于月經(jīng)異常及卵巢儲(chǔ)備下降，已證實(shí)可提高獲卵數(shù)和活產(chǎn)率，但其作用機(jī)制尚不明確。
華中科技大學(xué)團(tuán)隊(duì)研究結(jié)合Orbitrap靜電場軌道阱高分辨質(zhì)譜、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)及實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)BHR通過激活PI3K/Akt通路，抑制顆粒細(xì)胞鐵死亡和凋亡，從而改善環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的POI小鼠卵巢功能，為其臨床應(yīng)用提供了新的證據(jù)。
部分結(jié)果摘取如下：
補(bǔ)腎活血方的化學(xué)成分分析
研究者采用超高效液相色譜-四極桿-靜電場軌道阱高分辨質(zhì)譜(UHPLC-Orbitrap Exploris 120)技術(shù)對(duì)BHR水提醇沉制劑進(jìn)行成分鑒定，共檢出944種化學(xué)成分，主要包括萜類、黃酮類、酚類、生物堿、芳香族化合物、苯丙素類、脂肪酰類、木脂素類、環(huán)烯醚萜類和醌類等。其中，槲皮素、熊果酸、表兒茶素、沒食子酸、染料木素等被證實(shí)具有抗氧化、抗凋亡、調(diào)節(jié)雌激素受體及改善卵巢微環(huán)境等多重生物活性，推測為BHR發(fā)揮藥效的潛在關(guān)鍵物質(zhì)基礎(chǔ)。
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浙江中醫(yī)藥大學(xué)團(tuán)隊(duì)
糖尿病骨質(zhì)疏松(DOP)是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥之一，臨床主要表現(xiàn)為骨量減少、骨結(jié)構(gòu)受損及骨折風(fēng)險(xiǎn)升高。持續(xù)高血糖可通過氧化應(yīng)激、晚期糖基化終產(chǎn)物積累及慢性炎癥反應(yīng)，抑制成骨細(xì)胞功能并增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性，導(dǎo)致骨形成減少、骨吸收增加。目前西醫(yī)多采用降糖與抗骨質(zhì)疏松聯(lián)合治療，但仍存在不良反應(yīng)較多、費(fèi)用較高及依從性不足等問題。
中醫(yī)認(rèn)為本病與“腎主骨生髓、肝主筋藏血”相關(guān)，屬“消渴并發(fā)骨痿”，治療以滋陰補(bǔ)腎、填精益髓為主。熟地黃配伍山茱萸為常用經(jīng)典藥對(duì)，在相關(guān)疾病防治中應(yīng)用廣泛，但其具體作用機(jī)制仍有待闡明。
浙江中醫(yī)藥大學(xué)團(tuán)隊(duì)以鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的1型糖尿病骨質(zhì)疏松大鼠和高糖損傷MC3T3-E1成骨細(xì)胞為為模型，結(jié)合Orbitrap靜電場軌道阱高分辨質(zhì)譜、影像學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及分子生物學(xué)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)該藥對(duì)可通過調(diào)控PI3K/AKT信號(hào)通路發(fā)揮作用，為中醫(yī)藥干預(yù)該類疾病提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
部分結(jié)果摘取如下：
熟地黃、山茱萸藥對(duì)的化學(xué)成分分析
利用超高效液相色譜-四極桿-靜電場軌道阱高分辨質(zhì)譜(UPLC-Q-Exactive-MS)共鑒定出56個(gè)化合物。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)進(jìn)一步篩選出口服生物利用度(OB)>30%、類藥性(DL)>0.18的17個(gè)活性成分，并結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道補(bǔ)充6個(gè)具有明確抗糖尿病或抗骨質(zhì)疏松作用的化合物，最終鎖定山茱萸苷、羥基芫花素、毛蕊花苷、梓醇、松果菊苷等為潛在關(guān)鍵活性成分，為后續(xù)機(jī)制研究奠定基礎(chǔ)。
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中國反興奮劑中心團(tuán)隊(duì)
中成藥因其“天然、安全”的特點(diǎn)，被廣泛用于運(yùn)動(dòng)人群的日常保健和疾病輔助治療。然而，多項(xiàng)研究表明，部分中藥原料中天然存在世界反興奮劑機(jī)構(gòu)禁用物質(zhì)，如麻黃中的麻黃堿、馬錢子中的士的寧以及罌粟殼中的嗎啡等，這使得運(yùn)動(dòng)員在不知情的情況下攝入中成藥時(shí)存在較高的“誤服興奮劑”風(fēng)險(xiǎn)。在此背景下，建立一種高通量、廣覆蓋的篩查方法，對(duì)中成藥中的潛在違禁成分進(jìn)行快速檢測，具有重要意義。
本研究基于超高效液相色譜-四極桿Orbitrap高分辨質(zhì)譜(UHPLC-Q-Orbitrap HRMS)，構(gòu)建了一種針對(duì)中成藥中興奮劑成分的綜合篩查方法。通過優(yōu)化乙腈提取、色譜分離及正負(fù)離子同時(shí)切換檢測條件，實(shí)現(xiàn)了對(duì)303種禁用物質(zhì)(涵蓋合成代謝類、β?受體激動(dòng)劑、興奮劑、麻醉劑等12類物質(zhì))的同時(shí)檢測。該方法在23分鐘內(nèi)即可完成一次分析，具有高分辨率、高靈敏度以及數(shù)據(jù)可追溯的特點(diǎn)，適用于不同劑型(液體、固體、半固體及油性制劑)的中成藥樣品檢測。
在方法學(xué)驗(yàn)證方面，結(jié)果顯示該方法整體性能良好：超過95%的目標(biāo)物檢測限低于50 ng/g(或ng/mL)，能夠滿足痕量檢測需求；不同劑型樣品的回收率總體處于可接受范圍，且日間精密度良好。盡管存在一定基質(zhì)效應(yīng)(尤其在油性樣品中表現(xiàn)更明顯)，但通過高分辨質(zhì)譜和二級(jí)碎片信息的結(jié)合，仍可實(shí)現(xiàn)較高的定性準(zhǔn)確性。
在實(shí)際應(yīng)用中，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)100份市售中成藥樣品進(jìn)行了檢測，結(jié)果令人警醒：去甲烏藥堿檢出率高達(dá)54%，麻黃堿為42%，此外還檢測到士的寧(11%)和嗎啡(2%)。這表明中成藥中含有潛在興奮劑成分的現(xiàn)象較為普遍，尤其是去甲烏藥堿和麻黃堿等物質(zhì)，對(duì)運(yùn)動(dòng)員構(gòu)成較高的興奮劑違規(guī)風(fēng)險(xiǎn)。
總體來看，該研究建立的UHPLC-Q-Orbitrap HRMS方法實(shí)現(xiàn)了對(duì)中成藥中多類興奮劑的高通量綜合篩查，具有快速、靈敏、可靠的優(yōu)勢(shì)，可為興奮劑檢測實(shí)驗(yàn)室及運(yùn)動(dòng)員用藥安全評(píng)估提供有力技術(shù)支撐。同時(shí)，研究結(jié)果也再次提示：即使是“天然來源”的中成藥，也并非完全無風(fēng)險(xiǎn)，運(yùn)動(dòng)員在使用相關(guān)產(chǎn)品時(shí)仍需保持高度謹(jǐn)慎。
部分結(jié)果摘取如下：
Orbitrap高分辨質(zhì)譜全掃描/dd-MS2掃描模式助力專屬性的提升
在樣品中疑似檢測到卡非多(carphedon)，保留時(shí)間為4.38分鐘(a1)，與添加了參考物質(zhì)的陽性質(zhì)控樣本(QCP)相比(b1)，保留時(shí)間相差0.06分鐘。該差異符合驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)(ΔRT ≤ 0.1分鐘)，表明該樣品可疑。然而，在相同的采集時(shí)間下，樣品和QCP的二級(jí)質(zhì)譜碎片離子存在明顯差異，因此排除疑似檢出。
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參考文獻(xiàn)：
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