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際學(xué)術(shù)期刊《自然 - 通訊》（Nature Communications）在線發(fā)表了中國科學(xué)院營養(yǎng)與健康研究所章海兵研究組的新研究成果 “Ubiquitination of RIPK1 suppresses programmed cell death by regulating RIPK1 kinase activation during embryogenesis”。該研究揭示了重要激酶蛋白 RIPK1 通過 K376 位點的泛素化修飾，調(diào)控細(xì)胞生存與死亡命運轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵分子機制，為相關(guān)疾病的治療提供了新的思路。細(xì)胞死亡是多細(xì)胞生物體維持自身穩(wěn)態(tài)與正常發(fā)育的基本生命活動，人類多數(shù)疾病從根本上說歸因于細(xì)胞死亡異常（過多或過少）。RIPK1 蛋白是調(diào)控細(xì)胞凋亡、細(xì)胞程序性壞死以及炎癥信號通路中的關(guān)鍵分子，參與胚胎發(fā)育、造血系統(tǒng)發(fā)育以及免疫穩(wěn)態(tài)維持等多種重要生物學(xué)過程，有報道發(fā)現(xiàn) RIPK1 基因突變的病人同時表現(xiàn)自身免疫缺陷及自身炎癥性疾病，提示 RIPK1 在人體免疫調(diào)控中具有關(guān)鍵作用，而且靶向 RIPK1 的小分子藥物治療漸凍癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及結(jié)腸炎等疾病也在臨床試驗階段。分子機理研究顯示，RIPK1 一方面通過參與介導(dǎo) NF-kB 及 MAPK 信號通路促進(jìn)細(xì)胞存活及炎癥反應(yīng)，另一方面 RIPK1 可以通過與 FADD、Caspase8 等分子互作介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而當(dāng)?shù)蛲鐾繁灰种茣r，RIPK1 可以通過與 RIPK3 結(jié)合形成壞死小體，激活下游 MLKL 誘導(dǎo)細(xì)胞程序性壞死的發(fā)生。而目前對 RIPK1 在不同應(yīng)激條件下如何通過轉(zhuǎn)換不同的信號通路而決定細(xì)胞存活或死亡，這個關(guān)鍵的生死轉(zhuǎn)換的分子機制仍不清楚。

章海兵課題組的研究人員發(fā)現(xiàn) RIPK1 的一個主要的泛素化位點 Lys376 的泛素化修飾是決定細(xì)胞命運的關(guān)鍵。Lys376 是 RIPK1 蛋白上的重要泛素連接位點，可以通過連接 K63 泛素鏈招募下游 IKK 復(fù)合體，從而激活 NF-kB 信號通路。利用 CRISPR-Cas9 基因編輯系統(tǒng)，研究人員構(gòu)建了 RIPK1 K376R 位點突變的小鼠，并意外地發(fā)現(xiàn)純合突變的小鼠在胚胎發(fā)育至 12.5 天時死亡。研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，從突變小鼠胚胎分離的成纖維細(xì)胞對于 TNF-a 介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死表現(xiàn)出較野生型細(xì)胞更強的敏感性，而 RIPK1 的激酶抑制劑 Necrostatin-1 能夠有效抑制突變細(xì)胞的過度死亡。因此，該突變引起的小鼠胚胎致死可能是過度激活了 RIP1 激酶活性依賴的細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死。為了在體內(nèi)驗證這一推測，研究人員對突變小鼠進(jìn)行了藥物干預(yù)，發(fā)現(xiàn) Necstatin-1 能夠有效延遲小鼠的胚胎期死亡。而在突變小鼠的背景下同時敲除介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的蛋白 FADD 和介導(dǎo)細(xì)胞壞死的蛋白 RIPK3 或 MLKL 能夠使突變小鼠存活至成年。而當(dāng)小鼠僅攜帶一半劑量的突變基因時，該小鼠也能夠存活至成年。這些結(jié)果說明，在胚胎正常發(fā)育過程中，Lys376 介導(dǎo)的 RIPK1 泛素化能夠 “關(guān)閉”RIPK1 的激酶活性，從而抑制細(xì)胞異常的細(xì)胞凋亡和程序性壞死，保證胚胎的正常發(fā)育。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)在突變小鼠的基礎(chǔ)上敲除 TNFR1 也能夠阻止突變小鼠的胚胎致死，但是該雙突變小鼠在出生后兩周內(nèi)會發(fā)生嚴(yán)重的系統(tǒng)性炎癥。研究人員意外地發(fā)現(xiàn)這種嚴(yán)重的系統(tǒng)性炎癥是依賴于 RIPK3 的，敲除 RIPK3 可以顯著抑制這種系統(tǒng)性炎癥疾病的發(fā)生。這些結(jié)果說明，在小鼠出生后，Lys376 介導(dǎo)的 RIPK1 泛素化能夠抑制 RIPK3 依賴的系統(tǒng)性炎癥。綜上所述，該研究通過對 RIPK1 Lys376 位點體內(nèi)功能的研究，闡明了這一重要位點通過調(diào)控 RIPK1 的激活介導(dǎo)的細(xì)胞死亡及炎癥信號通路，從而調(diào)控胚胎發(fā)育和炎癥性疾病的分子機制，為今后探究 RIPK1 的泛素化修飾在相關(guān)疾病中的作用以及尋找潛在藥物靶點提供了新的思路。值得關(guān)注的是，Nature Communications 同期在線發(fā)表了清華大學(xué)教授林欣課題組關(guān)于 RIPK1 調(diào)控相同結(jié)論的研究論文。