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發(fā)現(xiàn)新型替加環(huán)素高水平耐藥機(jī)制,慎用四環(huán)素類

2019-6-11  

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一直以來,抗生素在治療細(xì)菌性的感染、預(yù)防疾病傳播和將感染的嚴(yán)重并發(fā)癥減少至較低程度等方面發(fā)揮著重要作用,它曾經(jīng)挽救了無數(shù)生命,但也會(huì)因使用不當(dāng)增加耐藥細(xì)菌的種類和數(shù)量。在這場細(xì)菌與抗生素的“戰(zhàn)斗”中,“知己知彼”成為科學(xué)家對付各類新型疾病的不二法門。
近日,中國工程院院士、中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院教授沈建忠團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了新型替加環(huán)素高水平耐藥機(jī)制,間接地對四環(huán)素類藥物,尤其是金霉素和土霉素作為抗菌促生長劑在畜禽養(yǎng)殖業(yè)中的使用起到了警示作用。相關(guān)研究日前發(fā)表在《自然—微生物學(xué)》上。
筑造健康防御塔
土霉素片、金霉素眼膏,這些名詞大家可能都不陌生。作為抗生素藥物四環(huán)素類的一種,它們的新兄弟替加環(huán)素來得可不算早,直到2011年才走入國人的生活。
不過,好戲總是在后頭。“姍姍來遲”的替加環(huán)素剛出場就展現(xiàn)了驚人的實(shí)力,對抑制一些高適應(yīng)性細(xì)菌生長發(fā)揮著良好的功效。世界衛(wèi)生組織(WHO)將其列為治療臨床多重耐藥菌感染極其重要的抗菌藥物,用于皮膚和皮膚組織感染及腹腔內(nèi)復(fù)雜感染的治療。
“當(dāng)前醫(yī)學(xué)臨床中多重耐藥革蘭氏陰性菌對碳青霉烯類的耐藥性日益嚴(yán)峻,細(xì)菌的‘反擊’能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了人類的想象。多重耐藥菌、超級細(xì)菌不斷擊破抗生素為人類健康筑起的‘防御塔’。”論文作者之一、中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院教授沈建忠團(tuán)隊(duì)核心骨干*博士告訴《中國科學(xué)報(bào)》,他們開展動(dòng)物源病原菌耐藥性監(jiān)測已持續(xù)多年,“實(shí)力顯著”的替加環(huán)素就是其中的重點(diǎn)監(jiān)測對象。
“監(jiān)測工作就像機(jī)體防御一樣,你需要時(shí)刻關(guān)注細(xì)菌的升級變化,以便及時(shí)反應(yīng)與控制。我們在山東、廣東等重點(diǎn)畜禽養(yǎng)殖地區(qū)都設(shè)有耐藥監(jiān)測點(diǎn)。長期監(jiān)測結(jié)果發(fā)現(xiàn),大腸桿菌對替加環(huán)素耐藥性都較低,僅需1mg/L的抗生素濃度就可抑制其生長。”他說。
發(fā)現(xiàn)新型耐藥機(jī)制
然而,一切在2017年發(fā)生了變化。
*介紹,在某次試驗(yàn)中,他們發(fā)現(xiàn)一些動(dòng)物源細(xì)菌對替加環(huán)素的很小抑菌濃度由原先的1 mg/L提升到了32 mg/L甚至64 mg/L,這意味著細(xì)菌提高了對抗生素的“戰(zhàn)斗能力”。
鑒于這驚人發(fā)現(xiàn),他們決定繼續(xù)對病原菌的替加環(huán)素耐藥性進(jìn)行監(jiān)控。為此,課題組聯(lián)合江蘇省農(nóng)科院研究人員展開了試驗(yàn)。在豬源樣本中,研究人員發(fā)現(xiàn)了攜帶tet(X)基因變異體的鮑曼不動(dòng)桿菌和大腸桿菌各1株,其編碼蛋白分別與已發(fā)現(xiàn)的野生型TetX具有85.1% 和93.8%的氨基酸同源性,因此命名為tet(X3)和tet(X4)。
隨后,課題組運(yùn)用功能性克隆、蛋白三級結(jié)構(gòu)預(yù)測、分子對接,并輔以蛋白酶動(dòng)力學(xué)、質(zhì)譜及核磁共振等多種技術(shù)方法驗(yàn)證了兩類新型變異體對四環(huán)素類藥物的修飾功能。
在基因可轉(zhuǎn)移性研究中,科研人員發(fā)現(xiàn),tet(X3)和tet(X4)均位于細(xì)菌的多重耐藥質(zhì)粒上,可通過接合轉(zhuǎn)移進(jìn)入肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌和大腸桿菌等臨床重要病原菌中。更重要的是,動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)P妥C實(shí)了tet(X)變異體可導(dǎo)致臨床上替加環(huán)素對攜帶該類耐藥基因的病原菌感染治療的失敗。
流行病學(xué)回溯性調(diào)查表明,tet(X3)和tet(X4)在國內(nèi)動(dòng)物源和食品源細(xì)菌中的平均檢出率為6.9%,其中某些地區(qū)豬源大腸桿菌的檢出率達(dá)到了66.7%,且有5株牛源不動(dòng)桿菌同時(shí)攜帶了碳青霉烯耐藥基因blaNDM-1和tet(X3)。另外,課題組還從3株人醫(yī)臨床感染源大腸桿菌和1株鮑曼不動(dòng)桿菌中檢出了tet(X4),雖然檢出率較低(0.07%),但其風(fēng)險(xiǎn)不容忽視。
尤其值得注意的是,這兩類新型tet(X)變異體還存在交叉耐藥性,可介導(dǎo)對傳統(tǒng)的一、二代四環(huán)素類藥物耐藥。
“當(dāng)前,以金霉素、土霉素和多西環(huán)素為代表的一、二代四環(huán)素類藥物是畜禽養(yǎng)殖業(yè)中用量很大的抗菌藥物,廣泛應(yīng)用于畜禽促生長與感染性疾病的預(yù)防治療。較強(qiáng)的藥物選擇壓力可能會(huì)促使tet(X)變異體及其攜帶菌在畜禽體內(nèi)及養(yǎng)殖環(huán)境中的富集與轉(zhuǎn)移,增加其通過食物鏈或環(huán)境傳播的可能性。”*說。
抗生素使用需合理謹(jǐn)慎
盡管替加環(huán)素尚未應(yīng)用到畜禽動(dòng)物養(yǎng)殖中,但是此項(xiàng)研究對四環(huán)素類藥物,尤其是金霉素和土霉素作為促生長劑在畜禽養(yǎng)殖業(yè)中的使用起到了警示作用。
據(jù)統(tǒng)計(jì),世界范圍內(nèi)四環(huán)素類藥物在養(yǎng)殖動(dòng)物中的使用占所有獸用抗生素總量的48%,,在亞洲地區(qū)僅次于磺胺類藥物。
*介紹,多數(shù)西方國家僅用四環(huán)素類藥物治療和預(yù)防動(dòng)物細(xì)菌感染性疾病,明令禁止用作促生長劑,然而在我國卻暫未禁止。“不過這是普遍的現(xiàn)象,世界上超過25個(gè)國家包括美國在內(nèi),都將四環(huán)素類藥物用作抗菌促生長劑。”
他指出,藥物使用很重要的原則是遵守其使用規(guī)定。畜禽等在進(jìn)入市場前需有一定時(shí)間的休藥期,以便抗生素的代謝排出。不過鑒于層出不窮的抗生素污染,國家農(nóng)業(yè)農(nóng)村部擬計(jì)劃在2020年取締包括四環(huán)素類在內(nèi)的抗菌藥物用作促生長劑,僅保留中藥類飼料添加劑,以保證畜禽的健康養(yǎng)殖。
“不過這會(huì)出現(xiàn)一個(gè)問題,即在健康狀況下中藥可保持養(yǎng)殖動(dòng)物的穩(wěn)定生長,但在疾病暴發(fā)時(shí),中藥類添加劑無法*替代抗生素。”*表示,在這種情況下抗生素更應(yīng)合理謹(jǐn)慎地使用,比如選擇只對特定細(xì)菌發(fā)揮藥效而不影響其它正常菌群的藥物。未來團(tuán)隊(duì)將針對畜禽感染性疾病的診斷與治療開展進(jìn)一步研究;同時(shí)繼續(xù)評估四環(huán)素類抗生素在食品動(dòng)物中使用的風(fēng)險(xiǎn)。

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