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ELISA試劑-齊一生物

疾病易感基因研究的一個(gè)核心假設(shè)就是這些基因會(huì)聚集到與疾病直接相關(guān)的分子通路上，但日前，來(lái)自斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了其他的可能性。

研究人員發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞內(nèi)的基因活動(dòng)形成了一個(gè)廣泛的網(wǎng)絡(luò)，實(shí)際上每個(gè)基因都可以影響疾病發(fā)生。因此，大部分疾病的遺傳性并不是因?yàn)橐恍┖诵幕颍襾?lái)自于大量作用于疾病通路之外的次要基因的微小作用。

似乎任何的性狀都不僅僅只受到一小部分基因調(diào)控。相反，幾乎基因組中的每個(gè)基因都影響著我們的一切，這些作用可能很微小，但是卻是疊加的。

該研究結(jié)果于近日發(fā)表在 Cell 雜志上，遺傳學(xué)和生物學(xué)教授 Jonathan Pritchard 是文章資深作者，研究生 Evan Boyle 和博后 Yang Li 是文章共同*作者。

研究人員將這種對(duì)疾病基因創(chuàng)新的理解稱作“基因模型（omnigenic model）”，表明幾乎所有基因都可以影響疾病和其他復(fù)雜性狀。霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員 Pritchard 表示，在任何細(xì)胞中都可能存在 50~100 個(gè)核心基因與性狀直接相關(guān)，同樣的細(xì)胞中可能存在另外 1 萬(wàn)個(gè)次要基因與該性狀間接相關(guān)。

每個(gè)次要基因都對(duì)性狀存在著細(xì)微的影響，但是因?yàn)檫@成千上萬(wàn)的基因數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)核心基因好幾個(gè)數(shù)量級(jí)，大多數(shù)疾病或其他性狀相關(guān)的遺傳變異都來(lái)自于這些次要基因。因此，對(duì)疾病影響zui不直接而且影響較小的基因zui終影響了大部分疾病的遺傳模式。

紐約基因組中心研究員 Joe Pickrell 博士說(shuō)，“這篇文章非常引人注目，文章展現(xiàn)了一種合理而且吸引人的模型，解釋了一系列來(lái)自疾病全基因組研究中令人疑惑的發(fā)現(xiàn)。”

從多基因到全基因模型

Pritchard 說(shuō)，直到zui近他才認(rèn)為遺傳復(fù)雜性狀符合多基因模型，每個(gè)基因都對(duì)性狀有直接影響，例如身高或者疾?。ㄗ蚤]癥等）。

但是去年，當(dāng) Pritchard 整理一篇關(guān)于近年來(lái)北歐人身高的進(jìn)化情況時(shí)，他被迫重新思考這個(gè)想法。

在之前的身高遺傳研究中，Pritchard 和他的同事驚訝地發(fā)現(xiàn)基本上整個(gè)基因組都會(huì)影響身高。“對(duì)我而言，這個(gè)結(jié)果看起來(lái)很不直觀。”他說(shuō)，“坦白地說(shuō)，我認(rèn)為這個(gè)結(jié)果可能是錯(cuò)的。”他的研究小組花費(fèi)了很長(zhǎng)一段時(shí)間來(lái)試圖理解這個(gè)驚人的結(jié)果。

他表示，“我開(kāi)始意識(shí)到這個(gè)數(shù)據(jù)并不適合多基因模型。”那項(xiàng)研究直接造就了如今的這篇 Cell 上的論文。他說(shuō)，“我們開(kāi)始思考，如果整個(gè)基因組都參與了復(fù)雜性狀的形成中，比如身高，那么它是如何作用。”

治療影響

多基因模型引導(dǎo)研究人員關(guān)注的是影響疾病的已知分子通路中起作用的少量核心基因。因此，治療研究主要指的是解決這些核心基因。文章指出，基因挖掘的常用方法是進(jìn)行越來(lái)越大規(guī)模的全基因組關(guān)聯(lián)分析。但是 Pritchard 的研究小組并不贊同，他們認(rèn)為樣本規(guī)模昂貴，而且揭示的成千上萬(wàn)個(gè)次要基因似乎只有很小的間接影響。“當(dāng)你找到 100 個(gè)比對(duì)結(jié)果后，你可能已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了將要進(jìn)行的全基因組關(guān)聯(lián)分析中會(huì)找到的大部分核心基因。”

相反地，Pritchard 建議對(duì)核心基因進(jìn)行*深度測(cè)序，挖掘可能具有重大影響的罕見(jiàn)變異。對(duì)于臨床使用，Pritchard 表示，全基因組關(guān)聯(lián)分析的原則就是為了預(yù)測(cè)每個(gè)患者體內(nèi)基于次要基因的風(fēng)險(xiǎn)因子，進(jìn)而進(jìn)行醫(yī)療。

對(duì)基礎(chǔ)科學(xué)的影響

Pritchard 的全基因模型承諾在新的方向開(kāi)展基礎(chǔ)生物學(xué)，這意味著生物學(xué)家需要思考更多關(guān)于將成千上萬(wàn)個(gè)次要疾病基因關(guān)聯(lián)起來(lái)的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。

Pritchard 說(shuō)，“如果這個(gè)模型是對(duì)的，那么它將為我們揭示一些關(guān)于細(xì)胞作用方法的重要發(fā)現(xiàn)，這些我們到目前為止還不是很清楚。所以這可能會(huì)讓我們遠(yuǎn)離治療相關(guān)的 GWAS 研究，但是從理解遺傳編碼疾病風(fēng)險(xiǎn)的方式這方面而言，理解這些非常重要。”