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科研試劑-齊一生物
中國科學(xué)院微生物研究所劉文軍課題組在期刊elife 在線發(fā)表了題為Cyclophilin A-regulated ubiquitination is critical for RIG-I-mediated antiviral immune responses 的研究成果，揭示了宿主蛋白Cyclophilin A（CypA，親環(huán)素A）對RIG-I介導(dǎo)的抗病毒天然免疫的調(diào)控機(jī)制。該研究從天然免疫角度揭示了CypA如何通過調(diào)節(jié)天然免疫反應(yīng)來影響病毒的復(fù)制，闡明了CypA在RIG-I介導(dǎo)的天然免疫信號通路中的作用靶點(diǎn)及其泛素化調(diào)控機(jī)制，更深入地了解了CypA在抗病毒天然免疫領(lǐng)域的功能。
CypA是一種肽基脯氨酰順反異構(gòu)酶，在各種組織中廣泛存在，高度保守。CypA是免疫抑制劑cyclosporin A（CsA）的細(xì)胞內(nèi)受體，并且在蛋白質(zhì)的折疊、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、炎癥、腫瘤發(fā)生以及病毒復(fù)制過程中發(fā)揮著重要作用，但CypA在天然免疫過程中的作用和調(diào)控機(jī)制尚不清楚。
課題組前期圍繞CypA開展了一系列研究工作，發(fā)現(xiàn)CypA與A型流感病毒的M1蛋白相互作用，通過加速M(fèi)1蛋白的泛素化降解進(jìn)而抑制流感病毒復(fù)制，并且過表達(dá)CypA的轉(zhuǎn)基因小鼠的抗流感病毒能力明顯增強(qiáng)（Cellular Microbiology， 2009， 11(5)： 730-741；PloS ONE， 2012 ， 7(2)： e31063；Scientific Reports， 6， 28978）。而該研究從天然免疫角度，進(jìn)一步揭示了CypA如何通過調(diào)控I型干擾素的產(chǎn)生來影響病毒的復(fù)制。在293T、BMDM、U937、人單核細(xì)胞以及小鼠上的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，CypA抑制SeV、VSV等RIG-I識別病毒的復(fù)制，促進(jìn)病毒感染或poly（I：C）轉(zhuǎn)染激活的I型干擾素和干擾素誘導(dǎo)基因的產(chǎn)生，并且基因敲除小鼠的抗病毒能力明顯降低。SeV感染后，CypA促進(jìn)IRF3的磷酸化及二聚體的形成，上調(diào)p65的磷酸化，表明CypA同時(shí)調(diào)控NF-κB和IRF3信號通路。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，CypA能夠與RIG-I相互作用，增強(qiáng)RIG-I與E3泛素連接酶TRIM25之間的結(jié)合，從而促進(jìn)TRIM25介導(dǎo)的RIG-I的K63泛素化，招募更多的RIG-I與線粒體上的MAVS結(jié)合。另一方面，CypA通過與TRIM25競爭性地與MAVS結(jié)合，抑制TRIM25介導(dǎo)的MAVS的K48泛素化，增強(qiáng)MAVS的穩(wěn)定性。以上研究結(jié)果表明，CypA能夠促進(jìn)RIG-I的K63泛素化，同時(shí)抑制MAVS的K48泛素化，從而正向調(diào)控I型干擾素的產(chǎn)生。
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