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科研團(tuán)隊(duì)成功解析了人源胰高血糖素樣肽 - 1 受體（簡稱 GLP-1R）的三維結(jié)構(gòu)。有關(guān)這一科研結(jié)果的論文于 2017 年 5 月 17 日發(fā)表在《自然》雜志上，文章標(biāo)題為“Human GLP-1 receptor transmembrane domain structure in complex with allosteric modulators”。與此同時(shí)，中科院上海藥物研究所的科研團(tuán)隊(duì)也在該雜志上公布了與之相關(guān)的另一篇研究論文，該論文描述了全長胰高血糖素受體的晶體結(jié)構(gòu)。
生產(chǎn) GLP-1R 的高清 3D 結(jié)構(gòu)示意圖
GLP-1R 是*的治療二型糖尿病的藥物靶標(biāo)，市面上的多款肽類治療藥物就是例證，這些藥物合起來的銷售額每年達(dá)到百億美元以上。與糖尿病及其并發(fā)癥治療相關(guān)的醫(yī)療成本預(yù)計(jì)每年超過 2000 億美元。糖尿病患者人數(shù)正以驚人的速度增長，而中國的患者人數(shù)增速zui為顯著。
研究者們解析了 GLP-1R 與兩種別構(gòu)抑制劑 (negative allosteric modulator,NAM) 的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)。晶體結(jié)構(gòu)揭示，別構(gòu)抑制劑通過插入到受體七次跨膜結(jié)構(gòu)域的第六和第七個(gè)螺旋之間來阻止 GLP-1R 的激活。分子建模的結(jié)果提示，別構(gòu)激活劑(positive allosteric modulator, PAM)主要結(jié)合到和第五與第六個(gè)螺旋之間的界面，因此為第六個(gè)螺旋的外移創(chuàng)造條件而實(shí)現(xiàn)激活。上?？萍即髮W(xué) iHuman 研究所所長、此次研究的聯(lián)合負(fù)責(zé)人 Raymond Stevens 教授表示：“該結(jié)構(gòu)是 G 蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR)藥物開發(fā)領(lǐng)域的一個(gè)重要里程碑。”
幾十年來，很多制藥企業(yè)一直寄希望用口服小分子激動(dòng)劑來代替多肽類。研究所研究副教授宋高潔說：“由于多肽類受體與配體的結(jié)合面積較大，找到關(guān)鍵的位點(diǎn)用于小分子藥物的研發(fā)是一項(xiàng)非常具有挑戰(zhàn)性的工作，而三維結(jié)構(gòu)的測定將為我們開發(fā)下一代小分子藥物提供可能。”研究聯(lián)合負(fù)責(zé)人、來自上海藥物研究所和復(fù)旦大學(xué)的*偉教授稱：“此項(xiàng)重大研究工作起始于 2002 年，當(dāng)時(shí)我們正試圖尋找 GLP-1R 的小分子激動(dòng)劑。我們篩選的 GLP-1R 激動(dòng)劑 Boc5 沒能成功推向口服藥市場，這使得我們轉(zhuǎn)變思路，獲得 GLP-1R 的三維結(jié)構(gòu)是進(jìn)行后續(xù)藥物開發(fā)的解決方案。”
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