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《ACS Medicinal Chemistry Letter》雜志上發(fā)表了題為 “Discovery of Highly Potent 2-ulfonyl-Pyrimidinyl Derivatives for Apoptosis Inhibition and Ischemia Treatment” 的文章。該文章報(bào)道了一類具有 2 - 磺酰嘧啶母核的的新型細(xì)胞凋亡抑制劑及系統(tǒng)性的構(gòu)效關(guān)系研究，并展示了其中兩個(gè)先導(dǎo)化合物（33 和 40）在大鼠的暫時(shí)性局部腦缺血模型上的明顯的保護(hù)效果。
異常的細(xì)胞凋亡與神經(jīng)退行性疾病、免疫缺陷疾病和缺血性損傷等許多重大疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。目前，已報(bào)道的細(xì)胞凋亡抑制劑有 caspase 抑制劑，Bax 抑制劑和 Bid 抑制劑。然而，這些細(xì)胞凋亡抑制劑分別存在引發(fā)繼發(fā)性細(xì)胞損傷或活性較低的問題。因此，開發(fā)新型的細(xì)胞凋亡抑制劑，對(duì)于上述疾病的治療有重要意義；此外，的細(xì)胞凋亡抑制劑也能夠作為研究基礎(chǔ)研究中的工具分子，參與揭示細(xì)胞凋亡信號(hào)通路的新成分和新機(jī)制。
通過基于表型的藥物研發(fā)流程，作者以在細(xì)胞水平高通量篩選而得到的苗頭化合物（EC50=4.0 μM）為出發(fā)點(diǎn)，根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)將化合物 1 分成五個(gè)片段，并逐一進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造，探索各片段的結(jié)構(gòu)與化合物的細(xì)胞凋亡抑制活性之間的關(guān)系。經(jīng)過系統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系探索及活性優(yōu)化，作者得到了活性較化合物 1 有 160 倍提升的先導(dǎo)化合物 33（EC50=25 nM）和活性較化合物 1 有 10000 倍提升的先導(dǎo)化合物 40（EC50=0.42 nM）。同時(shí)，根據(jù)構(gòu)效關(guān)系分析，作者推測該類化合物是通過 SN2 反應(yīng)與其靶點(diǎn)共價(jià)結(jié)合產(chǎn)生活性，并通過活性化合物與親核試劑的模型反應(yīng)、該類化合物的細(xì)胞活性的可逆性研究進(jìn)一步確認(rèn)了該類活性化合物的共價(jià)結(jié)合的特征。通過顱內(nèi)注射的給藥方式，化合物 33 和化合物 40 均在大鼠的暫時(shí)性局部腦缺血模型中展示了顯著的保護(hù)效果，減輕了由缺血 - 再灌注的損傷導(dǎo)致的腦組織梗死，進(jìn)一步顯示了 2 - 磺酰嘧啶類細(xì)胞凋亡抑制劑在治療與異常細(xì)胞凋亡相關(guān)的疾病中的廣闊前景。此外，以化合物 33（Compound A）及基于化合物 33 改造的帶有生物素標(biāo)簽的活性探針（compound biotin-A）為工具分子，王曉東實(shí)驗(yàn)室于 2016 年報(bào)道了化合物 33 通過結(jié)合 SDHB，抑制細(xì)胞凋亡過程中電子傳遞鏈超復(fù)合體的解聚，進(jìn)而抑制內(nèi)源性細(xì)胞凋亡的新機(jī)制。
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