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圖：3E1通過(guò)其重、輕鏈靶定到血凝素桿部區(qū)的保守表位，從而中和H1及H5亞型的多株流感病毒。（a）3E1與H1、H5、H3亞型的多株流感病毒血凝素具有高親和力（b）3E1可以中和H1、H5、H3亞型的多株流感病毒（c）3E1通過(guò)其重、輕鏈靶定到血凝素的桿部區(qū)域。（d）3E1識(shí)別血凝素桿部區(qū)的保守表位：F-亞結(jié)構(gòu)域、融合肽及外緣β折疊。
12月2日，學(xué)術(shù)期刊《自然-通訊》（Nature Communications）在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海巴斯德研究所孫兵組的研究進(jìn)展（Human antibody 3E1 targets the HA stem regionof H1N1 and H5N6 influenza A viruses），此研究成果揭示了3E1抗體通過(guò)靶定到流感病毒血凝素桿部區(qū)的保守表位，抑制低pH誘導(dǎo)的血凝素構(gòu)象變化，阻斷病毒包膜與宿主細(xì)胞膜膜融合，從而中和H1N1 和H5N6流感病毒，為開(kāi)發(fā)新型抗流感病物及基于流感血凝素結(jié)構(gòu)的通用流感疫苗設(shè)計(jì)提供了新思路。該研究結(jié)果是與中科院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所蛋白質(zhì)中心丁建平組及哈爾濱獸醫(yī)研究所陳化蘭組合作的成果。
流行感冒是由流感病毒引起的傳染性疾病。世界范圍內(nèi)每年約有5%-15%的人口受季節(jié)性流感病毒感染，其中有25-50萬(wàn)人死亡。流感疫苗被認(rèn)為是預(yù)防流感zui有效的措施，WHO每年根據(jù)南北半球流感病毒流行情況預(yù)測(cè)即將流行的流感病毒，但是由于流感病毒的抗原漂變及抗原轉(zhuǎn)變，一旦病毒發(fā)生變異，疫苗便無(wú)效。目前，國(guó)家許可用于治療流感的藥物主要針對(duì)流感病毒M2離子通道及神經(jīng)氨酸酶，但現(xiàn)在針對(duì)以上抗流感藥物的耐藥毒株已經(jīng)逐漸流行。因而，研究和應(yīng)用新的預(yù)防和治療策略迫在眉睫。
孫兵課題組曾利用單細(xì)胞PCR技術(shù)得到一株流感病毒全人單克隆廣譜性中和抗體3E1，該抗體表現(xiàn)出較好的結(jié)合流感血凝素能力及中和多種亞型流感病毒能力，但是其廣譜性、中和機(jī)制和識(shí)別血凝素的結(jié)構(gòu)表位信息并不清楚。為了解釋相關(guān)機(jī)制，孫兵邀請(qǐng)了上海生科院生化細(xì)胞所蛋白質(zhì)中心研究員丁建平和哈爾濱獸醫(yī)研究所研究員陳化蘭，指導(dǎo)研究生孫曉玉和蘇金鵬，對(duì)3E1抗體的結(jié)構(gòu)及功能進(jìn)行深入研究。
研究人員首先利用Octet系統(tǒng)檢測(cè)3E1與不同亞型毒株血凝素相互作用的動(dòng)力學(xué)參數(shù)，發(fā)現(xiàn)3E1與多株H1、H5亞型毒株的HA具有很高的親和力，可以達(dá)到nM級(jí)別。體外中和實(shí)驗(yàn)表明3E1可以中和H1、H5亞型的多株毒株。體內(nèi)小鼠實(shí)驗(yàn)顯示，3mg/kg的 3E1即可以對(duì)H1N1及H5N6起到*的預(yù)防效果；20mg/kg的 3E1同時(shí)對(duì)H5N6感染后第三天依然有*的治療效果。結(jié)構(gòu)解析表明，3E1通過(guò)其重、輕鏈靶定到血凝素的保守區(qū)域F-亞結(jié)構(gòu)域、融合肽及外緣β折疊上，構(gòu)成其識(shí)別表位，進(jìn)一步抑制低pH誘導(dǎo)的血凝素構(gòu)象變化，從而抑制病毒包膜與宿主細(xì)胞膜融合，控制了病毒的入侵。
該研究為抗流感病毒的研發(fā)提供了新的策略，研究所得的表位信息有助于基于結(jié)構(gòu)的新型疫苗的設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)。
該研究得到了科技部、中科院、國(guó)家自然科學(xué)基金委以及上海市科委的項(xiàng)目支持。
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