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在一項(xiàng)沙門氏菌試驗(yàn)中獲得的驚人研究結(jié)果促成了一個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，有可能使得傳統(tǒng)化療更容易治愈耐藥癌細(xì)胞。麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，沙門氏菌蛋白SipA可自然減少存在于許多不同類型癌細(xì)胞中的一種*的耐藥分子。通過傳送附著這一蛋白的微型金納米顆粒，研究人員可以大大提高腫瘤對(duì)一些化療藥物的敏感性，并縮小了小鼠體內(nèi)的結(jié)腸癌和ru腺癌腫瘤。這項(xiàng)研究發(fā)布在7月25日的《自然通訊》（Nature Communications）雜志上。

麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)與系統(tǒng)教授與副主任Beth A. McCormick博士，和生物化學(xué)與分子藥理學(xué)助理教授、納米醫(yī)學(xué)專家韓綱（Gang Han）博士是這篇論文的共同通訊作者。

McCormick說：“考慮到研究發(fā)現(xiàn)有著驚人的臨床潛力來治療某些耐藥癌癥，這是一件很有意思的事情?；谶@些研究結(jié)果，我們已經(jīng)進(jìn)入到臨床前開發(fā)階段。”

在150多年里，科學(xué)家們觀察到各種類型的細(xì)菌可以減少癌腫瘤。zui近，調(diào)查人員提出利用沙門氏菌一類的細(xì)菌可以直接刺激對(duì)抗癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)。研究人員還發(fā)現(xiàn)一些細(xì)菌可以選擇性地在腫瘤中生長(zhǎng)，表明有其他的治療潛力。盡管獲得了這些觀察發(fā)現(xiàn)，對(duì)于控制這些不同效應(yīng)的機(jī)制仍不清楚。由于與免疫相關(guān)反應(yīng)相關(guān)的一些原因以及出于對(duì)潛在感染的擔(dān)心，一些利用沙門氏菌或其他細(xì)菌進(jìn)行治療的嘗試也未取得成功。

作為傳染病專家，McCormick博士調(diào)查了沙門氏菌利用來攻克細(xì)胞的天然防御以感染它們的生物學(xué)工具。具體地說，她檢測(cè)了SipA對(duì)于人類腸細(xì)胞上某些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的影響。認(rèn)為SipA有可能上調(diào)了其中的一個(gè)蛋白誘導(dǎo)了炎癥反應(yīng)，McCormick利用一種常見轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-gp作為對(duì)照完成了一系列的實(shí)驗(yàn)。并未指望找到什么不同尋常的東西，然而她卻獲得了驚人的研究發(fā)現(xiàn)：這一細(xì)菌產(chǎn)物幾乎*清除了P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。

存在于細(xì)胞表面的P-gp通常負(fù)責(zé)清除廢物，將異物、碎片和毒素泵出細(xì)胞外。出于這一原因，McCormick認(rèn)為沙門氏菌需要讓P-gp蛋白喪失功能，因此它能夠更容易地感染細(xì)胞。在癌癥復(fù)發(fā)的情況下，腫瘤細(xì)胞中過度豐富的P-gp可導(dǎo)致形成耐藥性。在這些細(xì)胞中，P-gp發(fā)揮作用在化療和抗癌藥物累積并殺死細(xì)胞之前將它們泵出細(xì)胞外。McCormick想知道P-gp對(duì)于癌癥耐藥的重要性。這一新證據(jù)表明，僅SipA就可以除掉對(duì)多藥耐藥癌癥負(fù)責(zé)的P-gp蛋白。

盡管SipA有潛力用作抗癌治療，仍然必須將這一蛋白傳遞到體內(nèi)的腫瘤處。McCormick與韓綱合作開發(fā)了一種攜帶SipA的沙門氏菌納米顆粒模擬物。韓綱說：“在細(xì)菌外，SipA蛋白極不穩(wěn)定無法簡(jiǎn)單地注射到潛在患者體內(nèi)。并非利用整個(gè)細(xì)菌，我們開發(fā)了一種納米顆粒支架來模擬細(xì)菌，穩(wěn)定并傳遞這一蛋白。我們將這一顆粒稱作為‘納米菌’（nanobug）。”

由于它的惰性和*的三維支架，韓綱選擇黃金開發(fā)出了一種納米顆粒，其小至可以滲入腫瘤，又大至無法被大多數(shù)的生物組織吸收。論文的*作者、McCormick實(shí)驗(yàn)室博士后Regino Mercado-Lubo說：“腫瘤不同于正常組織。它們往往滲透，因此我們希望我們的納米菌能夠滲入腫瘤且不在其他組織中累積。”

研究人員在一個(gè)結(jié)腸癌小鼠模型和一個(gè)人源化ru腺癌小鼠模型中采用了SipA-nanobug和廣泛使用的化療藥物阿霉素（Doxorubicin）。Mercado-Lubo說：“結(jié)果是驚人的。在30天幾乎檢測(cè)不到腫瘤。這是不同尋常的。在某些情況下，腫瘤變得比組織薄切片還要小。”

根據(jù)Mercado-Lub所說，同樣重要地是，沒有金納米顆粒在肺、心臟或腦組織中累積。

下一步，McCormick、韓綱和同事們將進(jìn)一步推動(dòng)研究進(jìn)入臨床前開發(fā)。這將幫助確定推動(dòng)這一納米菌進(jìn)入患者試驗(yàn)的安全性、毒性和劑量水平。

McCormick說：“近20年來，科學(xué)家們一直希望通過篩查成千上萬的小分子尋找P-gp抑制劑來逆轉(zhuǎn)癌細(xì)胞耐藥。這些嘗試都未能轉(zhuǎn)化至臨床。有了SipA我們獲得了自然的優(yōu)先權(quán)和200萬年的共進(jìn)化，表明它可以有效地除去細(xì)胞中的P-gp，且不會(huì)誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。”

韓綱說：“我們開發(fā)的這一細(xì)菌納米顆粒模擬物有潛力穩(wěn)定一些治療蛋白，與廣泛的臨床化療藥物聯(lián)合使用來克服多種腫瘤中的多藥耐藥。”