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近日，來自John Hopkins大學的科學家們發(fā)現(xiàn)了一種在帕金森癥發(fā)病過程中發(fā)揮關鍵作用的蛋白。這一成果發(fā)表在zui近的《Journal of Clinical Investigation》期刊上，對幫助了解該病的發(fā)生過程具有重要意義。
帕金森癥是一種嚴重的神經退行性疾病，會導致患者出現(xiàn)運動障礙。該癥的一個主要病理標志便是Lewy小體和Lewy神經突，后者產于患者大腦中，主要由于α-synuclein蛋白的異常聚集所致。一系列α-synuclein蛋白的突變被發(fā)現(xiàn)與家族型帕金森癥的發(fā)生有關。然而，人們至今尚不清楚α-synuclein蛋白發(fā)生異常聚集并產生毒理的分子機制。
Lewy小體和Lewy神經突的形成過程
John Hopkins大學的科學家們的這一發(fā)現(xiàn)則揭示了在α-synuclein蛋白異常聚集的過程中發(fā)揮關鍵作用的一個蛋白——非受體型的酪氨酸激酶c-Abl。
這一蛋白在帕金森癥中的重要角色zui初來自于對于患者大腦樣品的分析。研究者們發(fā)現(xiàn)，患者大腦中有著異常高水平的c-Abl酶活性。這引起了研究者們的重視，促使他們在小鼠模型中進一步研究了該蛋白的作用。結果顯示，c-Abl的過高活性會加劇α-synuclein的異常聚集，并導致出現(xiàn)神經病變以及帕金森癥的相關癥狀。
研究者們首先在小鼠中表達了人源的突變型α-synuclein蛋白hA53Tα-syn，后者上的定點突變A53T使得該蛋白傾向于異常聚集，進而導致小鼠發(fā)生神經病變和行為異常。不過，在敲除了編碼c-Abl的基因后，這些表達hA53Tα-syn的小鼠中的α-synuclein蛋白聚集和相關癥狀便出現(xiàn)了顯著減輕。相反，c-Abl的過表達則會加速上述狀況的惡化。
α-synuclein
進一步的體外實驗顯示，c-Abl可導致α-synuclein上第39號位點的酪氨酸殘基磷酸化，從而使得該蛋白更加傾向于聚集。與此相符的是，患者大腦樣品中確實有著異常高的上述磷酸化的α-synuclein蛋白，尤其是在Lewy小體中。
這一發(fā)現(xiàn)說明，c-Abl在促使α-synuclein異常聚集并引發(fā)帕金森癥的過程中很可能發(fā)揮著重要作用。同時，這也為帕金森癥的治療提供了一個新的思路——通過抑制c-Abl的活性來延緩疾病進程，并對神經起到保護作用。
值得注意的是，我們目前已經有了現(xiàn)成的c-Abl抑制劑藥物——尼羅替尼（nilotinib），后者由諾華開發(fā)，已在2007年被美國FDA批準用于治療費城染色體陽性的慢性髓系白血病，商品名為Tasigna。
“我們的下一步計劃是，研究c-Abl所導致的α-synuclein磷酸化水平是否可作為衡量帕金森病嚴重程度的指標，” 文章的通訊作者Ted Dawson教授說道：“之前已經有跡象表明，c-Abl活性可能與帕金森癥有關，而我們的研究zui終對這一進行了證實。我們現(xiàn)在已經有了已上市的c-Abl抑制劑藥物。因此，我們很想進一步了解該藥物是否可用于帕金森癥的治療，并作為開發(fā)其他療法的起點。”
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