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近期美國科學(xué)院院報發(fā)表的一篇研究顯示，HER2錯義突變并不能導(dǎo)致基因擴增或蛋白質(zhì)過表達，因此往往被歸為HER2陰性。目前，關(guān)于HER2靶向藥物能否作用于此類突變的研究正在進行中。
據(jù)近期發(fā)表在美國科學(xué)院院報上的文章稱，并非所有的HER2基因都會造成癌細胞的增殖與擴散，因此這種突變也不能用來預(yù)測HER2靶向藥物是否能夠產(chǎn)生緩解。
大約5%的乳腺癌患者攜帶HER2錯義突變，錯義突變一般發(fā)生于無HER2基因擴增的情況下。與大多數(shù)HER2基因不同，錯義突變不會引起蛋白質(zhì)過表達，并且因此會被FISH或免疫組化分析歸為HER2陰性。
為了確定HER2錯義突變能否作為目前已獲批治療HER2擴增乳腺癌的藥物的靶向，來自約翰霍普金斯大學(xué)Sidney Kimmel癌癥綜合治療中心的研究人員將7種在人類乳腺癌中發(fā)現(xiàn)的錯義突變導(dǎo)入正常和癌變的人類乳房細胞中進行研究，這些細胞都不能過表達HER2蛋白或者存在基礎(chǔ)HER2突變。
通過應(yīng)用基因組編輯技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)大部分HER2錯義突變均不會產(chǎn)生目前可檢測的腫瘤突變。但是有1種錯義突變——HER2 V777L能夠增加生化通路的激活，同時在PIK3CA突變的情況下，能夠增強體外細胞的遷移性。
V777L突變在體內(nèi)不會改變細胞的致瘤性，細胞增殖檢測中也不能增加HER2靶向治療的敏感性。所有錯義突變均不能增加腫瘤細胞在小鼠體內(nèi)的成瘤性和遷移性。
據(jù)研究作者稱，結(jié)果顯示HER2錯義突變具有*的功能性，且需要額外的致癌基因才能影響腫瘤細胞表型。僅有HER2錯義突變可能并不能作為可靠的HER2靶向治療的預(yù)測因子。該假設(shè)目前正接受一項基因組指導(dǎo)的臨床試驗的驗證。研究作者，Sidney Kimmel癌癥綜合治療中心的科學(xué)家Ben Ho Park博士介紹道。
“與HER2擴增或過表達相比，對于HER2錯義突變的了解相對較新。”Park指出，“目前關(guān)于類似赫賽汀等靶向治療是否對此類突變有療效的研究正在進行中，但是這并非是標準治療方案。”
HER2陽性患者往往接受靶向藥物的治療，比如曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1、拉帕替尼等。然而由于HER2錯義突變往往存在于HER2陰性乳腺癌患者中，因此目前尚不清楚這些靶向藥物能否作用于這類罕見突變。
據(jù)估計1/5乳腺癌患者攜帶HER2擴增基因。異常的拷貝數(shù)增加與全基因組過表達導(dǎo)致癌細胞中存在過多的HER2蛋白。錯義突變與標準HER2突變不同，只是一個核苷酸被其它核苷酸所替換。這種突變比較罕見，但是據(jù)估計，美國年新增的21000乳腺癌病例中，10000例可能攜帶HER2錯義突變。
過往研究顯示一種HER2錯義突變（L755S）的過表達能夠造成拉帕替尼耐藥。但是Park團隊發(fā)現(xiàn)在他們的實驗細胞系中，該突變活性處于正常水平時并沒有拉帕替尼耐藥的現(xiàn)象發(fā)生。研究者指出，該研究的結(jié)果對于臨床實踐具有重要意義，因為攜帶正常表達的這些突變的乳腺癌患者有可能依舊對拉帕替尼敏感。
關(guān)于HER2靶向藥物對HER2錯義突變療效的研究還在進行中，Park講道，關(guān)注腫瘤基因是否對靶向治療有應(yīng)答“將能幫助我們理解怎樣才能更好的針對突變進行靶向治療。”
原文編譯自：Missense HER2 Mutations May Not Respond to Targeted Therapies. Onclive, November 24, 2015
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