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10月6日，學(xué)術(shù)期刊Nature Communications在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心（上海）許琛琦研究組和清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院劉*研究組的合作論文Acidic phospholipids govern the enhanced activation of IgG-B cell receptor。該研究發(fā)現(xiàn)，酸性磷脂通過靜電相互作用調(diào)控IgG型抗原受體的活化，從而控制記憶性B淋巴細(xì)胞的免疫活化過程。

記憶性免疫應(yīng)答在保護(hù)機(jī)體抵御病原體的過程中發(fā)揮著重要作用，記憶性B淋巴細(xì)胞為其重要組成部分，同時也是幾乎所有現(xiàn)行疫苗發(fā)揮作用的免疫學(xué)基礎(chǔ)。相比于初始型B細(xì)胞的IgM型抗原受體介導(dǎo)的初次抗體反應(yīng)，記憶性抗體反應(yīng)能夠快速產(chǎn)生大量高親和力的抗體。這種增強(qiáng)性的免疫應(yīng)答依賴于記憶性B細(xì)胞的IgG型抗原受體在識別抗原后啟動的更快速、更的跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。該論文通過對B淋巴細(xì)胞抗原受體復(fù)合體各個亞基的胞內(nèi)區(qū)氨基酸序列進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，膜聯(lián)IgG重鏈胞內(nèi)區(qū)（mIgG-Tail）含有較多的堿性氨基酸和疏水氨基酸，整體呈正電性；而細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)膜因含有較多的酸性磷脂而呈現(xiàn)出負(fù)電性，利用活細(xì)胞成像和核磁共振（NMR）等研究手段，該論文證實靜息態(tài)B細(xì)胞中mIgG-Tail與細(xì)胞質(zhì)膜酸性磷脂互作，從而使得mIgG-Tail中的核心酪氨酸位點被有效地保護(hù)在細(xì)胞質(zhì)膜中。外來抗原的免疫識別驅(qū)動抗原受體的mIgG-Tail從細(xì)胞質(zhì)膜上解離下來，暴露的mIgG-Tail酪氨酸位點繼而被磷酸化，并以正反饋的方式增強(qiáng)跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的Ca2+信號，從而保證記憶性B淋巴細(xì)胞快速免疫活化的有序起始。更有趣的是，該論文發(fā)現(xiàn)mIgG-Tail與細(xì)胞質(zhì)膜的有效解離依賴于抗原識別后胞外大量Ca2+快速進(jìn)入細(xì)胞對細(xì)胞質(zhì)膜中的酸性磷脂的競爭性結(jié)合。該研究成果為記憶性B淋巴細(xì)胞的免疫識別、免疫活化和免疫調(diào)節(jié)提供了新的分子機(jī)制，對幫助人們深入理解抗體的免疫記憶，從而在新視野下對疫苗研究、相關(guān)疾病如自身免疫病、B細(xì)胞淋巴瘤的致病機(jī)理以及藥物開發(fā)等提供新的理論依據(jù)。

這項新的工作延續(xù)和拓展了許琛琦研究組在細(xì)胞跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)領(lǐng)域的研究。在2008年，許琛琦等發(fā)現(xiàn)了酸性磷脂通過靜電相互作用屏蔽T細(xì)胞抗原受體（TCR）的酪氨酸磷酸化位點，從而保證TCR處于功能關(guān)閉狀態(tài)（Xu et al, 2008, Cell），闡明了T淋巴細(xì)胞維持自身靜息態(tài)的分子機(jī)制。在2013年，許琛琦研究組發(fā)現(xiàn)在活化的T淋巴細(xì)胞中，Ca2+能夠通過靜電相互作用中和酸性磷脂負(fù)電荷，從而解除TCR的功能屏蔽并幫助TCR的活化（Shi et al, 2013, Nature）。該工作闡明了T淋巴細(xì)胞放大抗原刺激信號的分子機(jī)制，解釋了T淋巴細(xì)胞為什么具有對抗原超高敏感性的原因，并提出Ca2+修飾磷脂分子的新功能。同時，許琛琦研究組還與其他研究組合作，驗證這些機(jī)制的廣譜適用性，發(fā)現(xiàn)酸性磷脂和Ca2+也能通過類似的機(jī)制調(diào)控腫瘤細(xì)胞和B細(xì)胞的活性（Wang et al, 2014, Cell Research；Chen et al, 2015, Nature Communications）。此外，許琛琦研究組受邀撰寫綜述，討論了酸性磷脂與Ca2+通過靜電相互作用調(diào)控蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能的模式（Li et al, 2014, Trends in Biochemical Sciences）。

該項研究得到國家科技部、國家自然科學(xué)基金委、中科院和上海市的經(jīng)費支持；數(shù)據(jù)收集工作得到國家蛋白質(zhì)科學(xué)研究中心（上海）核磁共振系統(tǒng)的大力幫助。

mIgG-Tail與磷脂動態(tài)相互作用調(diào)控IgG+記憶性B細(xì)胞活化的模型示意圖