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斯坦福大學(xué)的研究

據(jù)MedicalXpress2015年7月29日轉(zhuǎn)載美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)中心(Stanford University Medical Center)的消息，該中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，女性免疫系統(tǒng)基因運(yùn)作不同于男性。下面圖1是美國(guó)國(guó)家人類基因組研究所（National Human Genome Research Institute）提供的顯示真核DNA片段中的編碼分區(qū),可見(jiàn)基因可以分為外顯子（Exon）區(qū)域和內(nèi)含子（Intron）區(qū)域。

研究人體龐大系統(tǒng)的新技術(shù)，其目的就在于揭示基因與免疫系統(tǒng)更頻繁地切換有關(guān)聯(lián)，而且雖然可能基因相同，但是在男女之間基因的運(yùn)作并不相同。男女X染色體上的基因數(shù)量是相同的,只是劑量不同,因?yàn)榕挠袃蓷lX染色體。據(jù)研究表明,女性兩條X染色體,會(huì)有一條發(fā)生沉默表達(dá),也就是說(shuō),只有一條X染色體起作用,所以男女zui后的表達(dá)產(chǎn)物和劑量有差別，但相差不大。

一些基因幾乎總是開(kāi)啟的,就像微波爐上面的計(jì)時(shí)鐘一樣;而另外一些基因則長(zhǎng)期處于沉默，閑置多年也難得使用一次,家里買(mǎi)的有些東西，就是這樣令人遺憾而很少使用的閑置品，塞進(jìn)衣柜的后面,甚至被遺忘了。有少數(shù)基因開(kāi)關(guān)打開(kāi)和關(guān)閉，就像你zui喜歡的一種手機(jī)應(yīng)用軟件一樣。有一項(xiàng)新技術(shù)（newtechnology）,可以使其研究活人體內(nèi)調(diào)節(jié)基因開(kāi)關(guān)的分子，因?yàn)檫@些分子對(duì)于維系生命至關(guān)重要。根據(jù)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Stanford University School of Medicine）的一項(xiàng)研究結(jié)果，此項(xiàng)新技術(shù)已經(jīng)揭示了一些有趣的驚喜。

這些發(fā)現(xiàn)的其一就是基因開(kāi)關(guān)究竟是開(kāi)啟還是關(guān)閉，因人而異，更可能是與自身免疫性疾?。?/span>autoimmune diseases）有關(guān)。另一個(gè)原因則是,男性和女性使用不同的開(kāi)關(guān)來(lái)打開(kāi)許多免疫系統(tǒng)基因。的確是太快了，簡(jiǎn)直難以令人置信。但不同的活性可以解釋女性罹患自身免疫性疾病如硬皮?。?/span>scleroderma）、紅斑狼瘡（lupus）和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis）的發(fā)生率要比男性高得多。這項(xiàng)研究的資深作者、皮膚科教授、醫(yī)學(xué)博士Howard Y. Chang認(rèn)為,“這成為可能的原因之一就是斯坦福大學(xué)發(fā)明的新技術(shù)——對(duì)基因組調(diào)控因子（regulatory elements）可達(dá)性的測(cè)量。" 這項(xiàng)被稱之為ATAC-seq的新技術(shù)是由Howard Y. Chang博士領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的,該技術(shù)可以使研究人員實(shí)時(shí)對(duì)活細(xì)胞進(jìn)行采樣，了解其在干什么。Howard Y. Chang博士說(shuō), “在過(guò)去,人們需要大量的細(xì)胞才能完成這種測(cè)量。為了得到某些罕見(jiàn)類型的細(xì)胞，可能真正需要一磅的肉來(lái)進(jìn)行遴選。所以，對(duì)于一個(gè)大活人來(lái)講，這是根本不可能的。當(dāng)然，如果的確需要也不得超過(guò)一次。"

何為ATAC-seq？

所謂ATAC-seq是代表采用高通量測(cè)序法對(duì)易接近轉(zhuǎn)座酶核染色質(zhì)的化驗(yàn)（Assay forTransposase-Accessible Chromatin with highthroughput sequencing）。這是在分子生物學(xué)中用于研究染色質(zhì)(復(fù)雜的DNA結(jié)構(gòu))的一種技術(shù),此方法于2013年提出。詳見(jiàn)Jason D Buenrostro,Paul G Giresi, Lisa C Zaba, Howard Y Chang, William J Greenleaf.

 Transpositionof native chromatin for fast and sensitive epigenomic profiling of openchromatin, 

DNA-binding proteins and nucleosome position. Nature Methods, 6 October2013, 10(12): 1213-1218. doi:10.1038/nmeth.2688.2015年元月，Howard Y. Chang等人在Current Protocols in Molecular Biology雜志發(fā)表論文，對(duì)于ATAC-seq作為一種全基因組核染色質(zhì)可及性分析方法，也有專門(mén)論述，詳見(jiàn)Jason D. Buenrostro, Beijing Wu, Howard Y. Chang, William J. 

Greenleaf. (January 2015). "ATAC-seq: A Method for Assaying Chromatin Accessibility Genome-Wide". Current Protocols in Molecular Biology. doi:10.1002/0471142727.mb2129s109.

檢查對(duì)象的來(lái)源

研究人員對(duì)實(shí)驗(yàn)室日益增長(zhǎng)的細(xì)胞,故他們有足夠的細(xì)胞來(lái)進(jìn)行相關(guān)研究。Howard Y. Chang說(shuō)，“現(xiàn)在正在研究的僅僅是細(xì)胞副本的副本，根本不會(huì)接觸到原細(xì)胞。幾個(gè)月來(lái)實(shí)驗(yàn)室細(xì)胞的增長(zhǎng)，*改變了細(xì)胞的行為,所以研究者不再是關(guān)注某個(gè)特定人。實(shí)驗(yàn)室的細(xì)胞行為如何，與特定個(gè)體人吃什么無(wú)關(guān),它們是否與已經(jīng)感染了的細(xì)胞一起并肩戰(zhàn)斗值得關(guān)注。"用實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的、尚未經(jīng)歷過(guò)任何變化的細(xì)胞來(lái)進(jìn)行研究,有可能會(huì)使單個(gè)基因的調(diào)控發(fā)生變化。

這項(xiàng)新的研究,2015年7月29日已經(jīng)在《細(xì)胞體系》（Cell Systems）雜志發(fā)表，詳見(jiàn)Kun Qu, Lisa C. Zaba, Paul G. Giresi, RuiLi, Michelle Longmire, Youn H. Kim, William J.

 Greenleaf,Howard Y. Chang. Individualityand Variation of Personal Regulomes in Primary Human T Cells.

 Cell Systems, 2015, Vol. 1, Issue 1, p51–61. Published in issue: July 29, 2015. 

DOI:http://dx.doi.org/10.1016/j.cels.2015.06.003.用來(lái)自12個(gè)健康志愿者的普通血液樣本，來(lái)測(cè)量某些基因是怎樣被開(kāi)啟和關(guān)閉的,以及這種測(cè)量因人而異的情況又會(huì)怎樣呢? Howard Y. Chang領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)也注視相同的志愿者，在不同的時(shí)間發(fā)生的改變究竟有多少。研究人員*關(guān)注的就是被稱為T細(xì)胞的免疫細(xì)胞,T細(xì)胞很容易從標(biāo)準(zhǔn)血液測(cè)試中分離得到,方便志愿者供應(yīng)，而且是免疫系統(tǒng)的一個(gè)重要組成部分。

關(guān)于T細(xì)胞及其應(yīng)用研究

T細(xì)胞是淋巴細(xì)胞的主要組分，它具有多種生物學(xué)功能，如直接殺傷靶細(xì)胞，輔助或抑制B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，對(duì)特異性抗原和促有絲分裂原的應(yīng)答反應(yīng)以及產(chǎn)生細(xì)胞因子等，是身體中為抵御疾病感染、腫瘤而形成的英勇斗士。T細(xì)胞產(chǎn)生的免疫應(yīng)答是細(xì)胞免疫，細(xì)胞免疫的效應(yīng)形式主要有兩種：與靶細(xì)胞特異性結(jié)合，破壞靶細(xì)胞膜，直接殺傷靶細(xì)胞；另一種是釋放淋巴因子，zui終使免疫效應(yīng)擴(kuò)大和增強(qiáng)。

T細(xì)胞，是由胸腺內(nèi)的淋巴干細(xì)胞分化而成，是淋巴細(xì)胞中數(shù)量zui多，功能zui復(fù)雜的一類細(xì)胞。按其功能可分為3個(gè)亞群：輔助性T細(xì)胞、抑制性T細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞。它們的正常功能對(duì)人類抵御疾病非常重要。到目前為止，有關(guān)T細(xì)胞的演化以及它與癌癥的研究取得了不少進(jìn)展。特別是21世紀(jì)初人類開(kāi)始的生命方舟計(jì)劃對(duì)于T細(xì)胞的演化以及它與癌癥的研究更是取得了突破性的進(jìn)展。造血干細(xì)胞又稱多能干細(xì)胞，是存在于造血組織中的一群原始造血細(xì)胞。其zui大特點(diǎn)是能自身復(fù)制和分化，通常處于靜止期，當(dāng)機(jī)體需要時(shí)，分裂增殖，一部分分化為定向干細(xì)胞，受到一定激素刺激后，進(jìn)一步分化為各系統(tǒng)的血細(xì)胞系。其中淋巴干細(xì)胞進(jìn)一步分化有兩條途徑。一些干細(xì)胞遷移到胸腺內(nèi)，在胸腺激素影響下，大量增殖分化成為成熟淋巴細(xì)胞的一個(gè)亞群，被稱之為T淋巴細(xì)胞。

T淋巴細(xì)胞來(lái)源于骨髓的多能干細(xì)胞（胚胎期則來(lái)源于卵黃囊和肝）。在人體胚胎期和初生期，骨髓中的一部分多能干細(xì)胞或前T細(xì)胞遷移到胸腺內(nèi)，在胸腺激素的誘導(dǎo)下分化成熟，成為具有免疫活性的T細(xì)胞。成熟的T細(xì)胞經(jīng)血流分布至外周免疫器官的胸腺依賴區(qū)定居，并可經(jīng)淋巴管、外周血和組織液等進(jìn)行再循環(huán)，發(fā)揮細(xì)胞免疫及免疫調(diào)節(jié)等功能。T細(xì)胞的再循環(huán)有利于廣泛接觸進(jìn)入體內(nèi)的抗原物質(zhì)，加強(qiáng)免疫應(yīng)答，較長(zhǎng)期保持免疫記憶。T細(xì)胞的細(xì)胞膜上有許多不同的標(biāo)志，主要是表面抗原和表面受體。這些表面標(biāo)志都是結(jié)合在細(xì)胞膜上的巨蛋白分子。

T細(xì)胞的“T"字，是采用“胸腺（thymus）"的*個(gè)字母命名的。第二個(gè)細(xì)胞群在類似法氏囊的器官或組織內(nèi)受激素作用，成熟并分化為淋巴細(xì)胞的另一個(gè)亞群，被稱為B淋巴細(xì)胞。T細(xì)胞不產(chǎn)生抗體，而是直接起作用。所以T細(xì)胞的免疫作用叫作“細(xì)胞免疫"。B細(xì)胞是通過(guò)產(chǎn)生抗體起作用?？贵w存在于體液里，所以B細(xì)胞的免疫作用叫作“體液免疫"。大多數(shù)抗原物質(zhì)在刺激B細(xì)胞形成抗體過(guò)程中；需T細(xì)胞的協(xié)助。在某些情況下，T細(xì)胞亦有抑制B細(xì)胞的作用。如果抑制性T細(xì)胞因受感染、輻射、胸腺功能紊亂等因素的影響而功能降低時(shí)，B細(xì)胞因失去T細(xì)胞的控制而功能亢進(jìn)，就可能產(chǎn)生大量自身抗體，并引起各種自身免疫病。例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，慢性活動(dòng)性肝炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。同樣，在某些情況下，B細(xì)胞也可控制或增強(qiáng)T細(xì)胞的功能。由此可見(jiàn)，身體中各類免疫反應(yīng)，不論是細(xì)胞免疫還是體液免液，共同構(gòu)成了一個(gè)極為精細(xì)、復(fù)雜而*的防衛(wèi)體系。

2013年1月初，日本科學(xué)家培育出能夠殺死癌細(xì)胞的T細(xì)胞。他們表示這一研究突破為直接將T細(xì)胞注入癌癥患者體內(nèi)，用以對(duì)抗癌癥鋪平了道路。實(shí)際上，人體可天然產(chǎn)生T細(xì)胞，但數(shù)量較少。成功培育T細(xì)胞讓將這種細(xì)胞大量注入患者體內(nèi)，以增強(qiáng)免疫系統(tǒng)成為一種可能。

為了培育這種細(xì)胞，他們首先對(duì)專門(mén)殺死一種確定癌細(xì)胞的T淋巴細(xì)胞進(jìn)行“再編程"，使其變成另一種細(xì)胞，被稱之為“誘導(dǎo)性多功能干細(xì)胞"，誘導(dǎo)性多功能干細(xì)胞隨后發(fā)育成功能齊備的T淋巴細(xì)胞。誘導(dǎo)性多功能干細(xì)胞發(fā)育而成的T淋巴細(xì)胞未來(lái)可充當(dāng)一種潛在的癌癥治療手段。

日本科學(xué)家將專門(mén)對(duì)抗一種皮膚癌的T淋巴細(xì)胞培育成誘導(dǎo)性多功能干細(xì)胞，方式是將這種淋巴細(xì)胞暴露在“山中因子"環(huán)境下。山中因子（やまなか‐いんし，Yamanaka factor）是一組化合物，能夠讓細(xì)胞退回到“非專業(yè)性"階段。在實(shí)驗(yàn)室，研究人員將誘導(dǎo)性多功能干細(xì)胞變成T淋巴細(xì)胞。與zui初的T淋巴細(xì)胞一樣，此時(shí)的T淋巴細(xì)胞也專攻同樣的皮膚癌。它們的基因構(gòu)成與zui初的T淋巴細(xì)胞相同，能夠表達(dá)癌癥特異性受體。研究發(fā)現(xiàn)這種新型T淋巴細(xì)胞非?；钴S，可以產(chǎn)生一種抗癌化合物。

川本浩(Hiroshi Kawamoto)博士表示：“我們成功培育出具有特定抗原的T細(xì)胞，方式是培育誘導(dǎo)性多功能干細(xì)胞，而后讓它們變成功能性T細(xì)胞。下一步工作是研究這些T細(xì)胞到底是具有選擇性地殺死癌細(xì)胞還是連同其他細(xì)胞一起殺死。如果選擇性殺死癌細(xì)胞，這些T細(xì)胞便可直接注入患者體內(nèi)，用于對(duì)抗癌癥。在不太遙遠(yuǎn)的將來(lái)，我們便可為癌癥患者實(shí)施這種療法。"研究發(fā)現(xiàn)刊登在《干細(xì)胞》（Stem Cell）雜志上——Raul Vizcardo, Kyoko Masuda, Daisuke Yamada, Tomokatsu Ikawa, Kanako Shimizu, Shin-ichiro Fujii, Haruhiko Koseki, Hiroshi Kawamoto. Regeneration of Human Tumor Antigen-Speci?c T Cells from iPSCs Derived from Mature CD8+ T Cells. Cell Stem Cell，Volume 12, Issue 1,

 3 January2013, Pages 31–36.  http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2012.12.006.

Howard Y. Chang等人的基因調(diào)控研究

Howard Y. Chang等人2015年7月29日在《細(xì)胞體系》（Cell Systems）雜志發(fā)表的這項(xiàng)新研究，其目標(biāo)之一就是建立一個(gè)衡量基準(zhǔn)，在健康人群當(dāng)中這種基因開(kāi)關(guān)活性變化的有多少。這樣,當(dāng)其他研究人員對(duì)患病的病人采取類似措施時(shí),他們會(huì)有一個(gè)究竟怎樣才是正常的參照標(biāo)準(zhǔn)。另一個(gè)目標(biāo)是改進(jìn)測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)血液樣本基因活性的新技術(shù)。

Howard Y. Chang說(shuō)：“我們對(duì)于直接探究活人基因調(diào)控非常感興趣，而且著眼于不同個(gè)體之間基因調(diào)控的差異。我們質(zhì)疑,‘人的差別或者相似究竟有多少?’當(dāng)然，這種質(zhì)疑不同于人人是否具有相同的基因。Howard Y. Chang認(rèn)為,即使是同卵雙胞胎，其中一個(gè)可能患有一種自身免疫性疾病,而另一個(gè)可能是健康的。實(shí)際上,該研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道超過(guò)三分之一的基因活性變異并未與遺傳差異相連接,表明對(duì)環(huán)境而言，其作用*，不可低估。Howard Y. Chang說(shuō)：“我想說(shuō)絕大多數(shù)的基因區(qū)別很可能有一個(gè)清清楚楚的來(lái)源。"盡管在尚未得到證實(shí)之前這還僅僅是個(gè)猜想。

性別因素

縱觀12名健康志愿者, 人與人之間基因的開(kāi)啟存在不同模式，有7%的人基因被開(kāi)啟。對(duì)于每個(gè)人而言,這些模式持續(xù)一段時(shí)間后,就像一種*的指紋一樣。Howard Y. Chang說(shuō)：“但對(duì)于基因傾向于開(kāi)啟和關(guān)閉的單個(gè)zui大預(yù)測(cè)器還是人的性別。就其重要性而言,性別遠(yuǎn)比我們看到的所有其他事情都更為重要,甚至比其組合還要重要。"當(dāng)Howard Y. Chang的研究團(tuán)隊(duì)測(cè)量其基因活性水平zui高的前500個(gè)基因中的30個(gè)時(shí)，研究人員預(yù)計(jì)將顯示性別對(duì)基因活性的影響,他們發(fā)現(xiàn)這30個(gè)基因中有20個(gè)基因顯示出男女之間，存在顯著的基因活性差異。

Howard Y. Chang在美國(guó)斯坦福大學(xué)人體動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)物組中心（Center for Personal Dynamic Regulomes at Stanford University）進(jìn)行指導(dǎo)研究，他們的目的就在于繪制調(diào)節(jié)物組圖（map the"regulome"），即所有實(shí)時(shí)負(fù)責(zé)基因開(kāi)啟和關(guān)閉的整套調(diào)節(jié)物組（regulome）圖。