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圖示：Sox2基因缺失加重細(xì)菌的感染
3月2日，免疫學(xué)雜志Nature Immunology 在線發(fā)表了中國科學(xué)院生物物理研究所范祖森研究組題為Sox2 functions as a sequence-specific DNA sensor in neutrophils to initiate innate immunity against microbial infection 的論文，報道了Sox2蛋白通過識別胞內(nèi)細(xì)菌DNA活化嗜中性粒細(xì)胞促炎癥反應(yīng)的新功能。
嗜中性粒細(xì)胞是哺乳動物外周血中非常重要的一類白細(xì)胞，它是zui早對入侵病原微生物做出免疫反應(yīng)的固有免疫細(xì)胞。在感染的早期，嗜中性粒細(xì)胞能夠通過吞噬細(xì)菌或者直接釋放自身的水解酶達(dá)到清除細(xì)菌的目的。同時，嗜中性粒細(xì)胞還能夠?qū)?xì)菌做出免疫應(yīng)答，產(chǎn)生促炎癥因子如TNF、IL-6等，招募其它免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞等，從而放大免疫反應(yīng)對入侵細(xì)菌進(jìn)行更*的清除。然而，胞內(nèi)菌如何激活嗜中性粒細(xì)胞的機(jī)理尚未明了。
該課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，Sox2作為重編程的重要轉(zhuǎn)錄因子，通過招募NuRD復(fù)合物參與自噬調(diào)節(jié)，在胚胎發(fā)育和細(xì)胞重編程過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用（Wang S, et al. Cell Stem Cell, 2013）。為了進(jìn)一步探究Sox2在骨髓干細(xì)胞發(fā)育中的作用，研究人員發(fā)現(xiàn)Sox2蛋白在嗜中性粒細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中高表達(dá)，而且在細(xì)菌感染的情況下，Sox2與入侵的細(xì)菌共定位，且呈現(xiàn)明顯的斑點(diǎn)狀分布。在粒細(xì)胞條件性敲除Sox2基因的小鼠抵抗細(xì)菌感染的能力顯著降低，并且嗜中性粒細(xì)胞產(chǎn)生促炎癥因子的能力明顯下降，表明Sox2蛋白在抵抗細(xì)菌感染中發(fā)揮重要作用。
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，嗜中性粒細(xì)胞胞漿內(nèi)的Sox2蛋白通過其HMG結(jié)構(gòu)域與入侵細(xì)菌的DNA結(jié)合，該識別具有DNA序列特異性。Sox2蛋白在結(jié)合細(xì)菌DNA之后發(fā)生二聚化，二聚化的Sox2蛋白能夠招募TAB2蛋白，繼而活化TAK1蛋白激酶，從而引起NF?B信號通路的活化，導(dǎo)致嗜中性粒細(xì)胞促炎癥因子的分泌。綜上所述，Sox2蛋白作為胞內(nèi)細(xì)菌DNA的識別子，激活嗜中性粒細(xì)胞，激發(fā)機(jī)體的天然免疫反應(yīng)，抵御病原微生物的感染。對嗜中性粒細(xì)胞活化機(jī)制的揭示，為操縱白細(xì)胞治療感染性疾病具有重要的指導(dǎo)意義。
范祖森研究組的博士后夏朋延和副研究員王碩為該文的共同*作者。此外，該研究組的葉步青、杜穎、黃貫嶺、朱平平對該研究也做出了重要貢獻(xiàn)。該工作得到了國家自然基金委、科技部和中科院干細(xì)胞先導(dǎo)專項(xiàng)的資金資助。
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