自2011 年開(kāi)始，新版的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理相關(guān)規(guī)范開(kāi)始實(shí)施，新規(guī)范出臺(tái)明確提出了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的概念，這意味著將藥品質(zhì)量的實(shí)現(xiàn)放到從研發(fā)、生產(chǎn)到使用的整個(gè)完整的過(guò)程中來(lái)考量。由此接軌的一種基于風(fēng)險(xiǎn)管理理念的藥品質(zhì)量管理方法將在我國(guó)藥品生產(chǎn)中正式拉開(kāi)帷幕。此次新規(guī)范的實(shí)施將使得我國(guó)制藥生產(chǎn)行業(yè)獲得發(fā)展，同時(shí)給制藥企業(yè)在無(wú)菌隔離技術(shù)方面也提出了更嚴(yán)格的要求。

1 無(wú)菌隔離技術(shù)的概念及分類(lèi)

1.1 無(wú)菌隔離技術(shù)的概念。

       無(wú)菌隔離技術(shù)是在*密封的環(huán)境下，實(shí)現(xiàn)對(duì)藥品和生物制品的控制并將其處理成無(wú)菌狀態(tài)的一種技術(shù)。一個(gè)完整的操作過(guò)程可能需要若干個(gè)隔離器組成的系統(tǒng)來(lái)完成，從而將整個(gè)流程與可能的污染源*分開(kāi)。無(wú)菌隔離技術(shù)是根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量的管理規(guī)范要求，經(jīng)專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)制造用于醫(yī)藥保健產(chǎn)品及需要更別的環(huán)境控制防護(hù)的屏障技術(shù)，該技術(shù)可zui大限度的防治產(chǎn)品受到污染，保護(hù)操作者的安全，避免受到毒性物質(zhì)的傷害。這一技術(shù)為無(wú)菌試驗(yàn)、無(wú)菌生產(chǎn)及高致敏性、毒性藥物生產(chǎn)防護(hù)提供的環(huán)境控制技術(shù)解決方案。

1.2 無(wú)菌隔離技術(shù)的分類(lèi)。目前無(wú)菌隔離技術(shù)主要有OPENCLEANROOM（開(kāi)放式潔凈室）、LABS（受限隔離系統(tǒng)）、RABS（限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)）、ISOLATORS（*隔離裝置）。按照FDA 法規(guī)規(guī)定污染概率及系統(tǒng)完整性由高至低分別是ISOLATORS、RABS、LABS、開(kāi)放式潔凈室。1.2.1 開(kāi)放式潔凈室。

       開(kāi)放式潔凈室是在B 級(jí)區(qū)域內(nèi)通過(guò)安裝百級(jí)層流罩來(lái)實(shí)現(xiàn)局部A 級(jí)，并依靠屏風(fēng)及幕簾等裝置使A 級(jí)與B 級(jí)分開(kāi)。此種方法安裝簡(jiǎn)便快捷，而且造價(jià)相對(duì)來(lái)說(shuō)比較低，但是采取這種方法要求操作人員需要進(jìn)入A 級(jí)區(qū)域進(jìn)行無(wú)菌操作，這就加大了A 級(jí)區(qū)域受污染的概率，使得風(fēng)險(xiǎn)可控性較差。

1.2.2受限隔離系統(tǒng)。

       受限隔離系統(tǒng)是在B 級(jí)區(qū)域內(nèi)通過(guò)安裝手套箱式的阻隔器進(jìn)行操作，操作人員已可以與A 級(jí)區(qū)形成初步隔離。這種方法安裝簡(jiǎn)便、相對(duì)造價(jià)也較低，但是與開(kāi)放式潔凈室相比，在A 級(jí)區(qū)域污染的概率相對(duì)降低，有一定的風(fēng)險(xiǎn)可控性。

1.2.3 限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)。

       限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)是在D 級(jí)或更別的潔凈環(huán)境中通過(guò)安裝手套箱式的阻隔器，內(nèi)部通過(guò)潔凈空氣氣流來(lái)保護(hù)并采用手動(dòng)操作進(jìn)行消毒與清潔來(lái)實(shí)現(xiàn)局部A 級(jí)。這一方法安裝復(fù)雜，造價(jià)也較高，但此設(shè)計(jì)容許在操作過(guò)程中進(jìn)行連續(xù)或半連續(xù)的物料進(jìn)出，因此對(duì)A 級(jí)區(qū)域有一定的污染風(fēng)險(xiǎn)，但此風(fēng)險(xiǎn)可控性非常高。限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)的有被動(dòng)式的c RABS、主動(dòng)式的c RABS、被動(dòng)式的RABS 以及主動(dòng)式的RABS。

1.2.3.1 被動(dòng)式的c RABS 隔離裝置。

       該裝置配備有中央HVAC 設(shè)備，環(huán)境的空氣質(zhì)量等級(jí)可以達(dá)到B 級(jí)（IS07），而層流空氣層的等級(jí)可以達(dá)到A 級(jí)（IS05）。該被動(dòng)式的cRABS 裝置可以保證在更換過(guò)濾器的濾芯的過(guò)程中不會(huì)產(chǎn)生交叉污染的現(xiàn)象，在生產(chǎn)過(guò)程中過(guò)濾的循環(huán)空氣可以隨時(shí)清潔循環(huán)空氣道。1.2.3.2 主動(dòng)式的c RABS 隔離裝置。

       該裝置可以有效地確保層流的空氣流，采用等級(jí)為A 級(jí)（IS05）的循環(huán)空氣進(jìn)行循環(huán)。該隔離裝置同被動(dòng)式的c RABS 隔離裝置相類(lèi)似，可以在更換過(guò)濾器濾芯過(guò)程中避免交叉污染，對(duì)空氣管道可以隨時(shí)進(jìn)行清潔。循環(huán)空氣設(shè)備同灌設(shè)備區(qū)域的防護(hù)罩可以構(gòu)成整個(gè)環(huán)境的質(zhì)量，等級(jí)可以達(dá)到B 級(jí)（IS07）。

1.2.3.3 被動(dòng)式的RABS 隔離裝置。

該系統(tǒng)的隔離裝置配有中央HVAC。灌設(shè)備由層流隔離幕進(jìn)行隔離，該環(huán)境中的空氣

質(zhì)量等級(jí)可以達(dá)到A 級(jí)（IS05），環(huán)境的空氣質(zhì)量等級(jí)為B 級(jí)（IS07）。灌設(shè)備工作臺(tái)上方通入隔離空氣。

1.2.3.4 主動(dòng)式RABS 隔離裝置。

       RABS 內(nèi)部的層流空氣幕通過(guò)等級(jí)為A 級(jí)（IS05）的循環(huán)空氣保證，再加上隔離防護(hù)罩的使用，可以構(gòu)成完整的隔離系統(tǒng)。從室內(nèi)直接取空氣作為輸入空氣，灌設(shè)備區(qū)域的工作臺(tái)同進(jìn)入灌設(shè)備的空氣高度相一致，該隔離裝置中環(huán)境等級(jí)為B 級(jí)（IS07）。

1.2.4 *隔離裝置。*隔離裝置是一個(gè)*密閉的系統(tǒng)，在此密閉的環(huán)境中通過(guò)風(fēng)機(jī)過(guò)  濾器單元或超過(guò)濾器和超低穿透率空氣過(guò)濾器來(lái)實(shí)現(xiàn)空氣的安全交換，達(dá)到內(nèi)部環(huán)境中的微粒與微生物的持續(xù)受控。采用*隔離裝置技術(shù)的優(yōu)勢(shì)就是能大幅提高無(wú)菌保障水平，使得產(chǎn)品質(zhì)量及操作人員的安全性提高，能大幅降低污染的風(fēng)險(xiǎn)及運(yùn)行能耗及，減少了供熱、通風(fēng)及空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)的投入。但是，這種方法造價(jià)是zui高的，安裝也zui為復(fù)雜，這就是一般的制藥企業(yè)不能采用其的主要原因。

2 解讀新版藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范對(duì)潔凈等級(jí)的劃分

       無(wú)菌隔離技術(shù)是通過(guò)采用物理屏障的手段將受控空間與外部環(huán)境相互隔絕的技術(shù)，而無(wú)菌隔離器便是采用無(wú)菌隔離技術(shù)，在突破傳統(tǒng)的潔凈技術(shù)情況下，為用戶提供了一個(gè)高度潔凈而持續(xù)有效的操作空間，它不僅能zui大限度的降低微生物及各種微粒和熱原的污染，還能實(shí)現(xiàn)無(wú)菌制劑生產(chǎn)全過(guò)程以及無(wú)菌原料藥的滅菌和無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程的無(wú)菌控制。

2.1 潔凈等級(jí)的重新劃分

       根據(jù)新版GMP、歐盟GMP 及FDA 的規(guī)定，將潔凈等級(jí)劃分為A 級(jí)或者IOS5 級(jí)或者動(dòng)態(tài)百級(jí)，B 級(jí)或者IOS7 級(jí)或者動(dòng)態(tài)萬(wàn)級(jí)，C級(jí)或者IOS8 級(jí)或者動(dòng)態(tài)十萬(wàn)級(jí)以及D 級(jí)或者IOS8 級(jí)或者靜態(tài)十萬(wàn)級(jí)。等級(jí)中所指的動(dòng)態(tài)和靜態(tài)的含義各不相同。動(dòng)態(tài)是指制藥的各生產(chǎn)設(shè)備都已經(jīng)處于運(yùn)行狀態(tài)，并按照相應(yīng)的預(yù)設(shè)操作運(yùn)行，同時(shí)有相關(guān)的操作人員在現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督及操作。靜態(tài)是指雖然制藥的各生產(chǎn)設(shè)備都已經(jīng)安裝完成，但是還沒(méi)有進(jìn)行生產(chǎn)也沒(méi)有相關(guān)的操作人員在現(xiàn)場(chǎng)。除此以外，新的GMP 規(guī)定了在生產(chǎn)的整個(gè)過(guò)程中都應(yīng)該檢測(cè)A 級(jí)區(qū)域的微生物以及懸浮粒子的濃度。

2.2 潔凈等級(jí)的分類(lèi)

2.2.1 潔凈A 級(jí)。A 級(jí)主要是指高風(fēng)險(xiǎn)的操作區(qū)域，它包括連續(xù)操作區(qū)域以及與無(wú)菌試劑直接接觸的敞口容器、灌裝區(qū)以及放置膠囊桶等。為了維持A 級(jí)區(qū)域的環(huán)境狀態(tài)，需要采用單向流操作臺(tái)，該單向流操作臺(tái)的風(fēng)速保持在0.36～0.54rrgs 之間，要想保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，需要暗轉(zhuǎn)相應(yīng)的設(shè)備來(lái)檢測(cè)數(shù)據(jù)值。在手套箱內(nèi)或者某些密閉的隔離區(qū)域內(nèi)，可以適當(dāng)降低風(fēng)險(xiǎn)值。

2.2.2 潔凈B、C、D 級(jí)。B 級(jí)主要是指A 級(jí)等高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域所處的背景區(qū)域，一般指灌裝區(qū)以及無(wú)菌配制區(qū)域等高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)。C 級(jí)和D級(jí)主要指無(wú)菌制藥過(guò)程中所要求的無(wú)菌程度較低的操作清潔區(qū)。

3 結(jié)束語(yǔ)

       綜上所述，每種無(wú)菌隔離技術(shù)都有其自身的優(yōu)缺點(diǎn)，制藥企業(yè)只有選擇適合自己企業(yè)的一項(xiàng)技術(shù)才能取得不斷發(fā)展。另外，制藥企業(yè)要對(duì)新版的GMP 無(wú)菌隔離技術(shù)方面做出正確的解讀及適用，只有不斷提高無(wú)菌隔離技術(shù)的水平才能順利通過(guò)新版GMP 的認(rèn)證，為此企業(yè)要加快設(shè)備的更新及廠房的改造使得制藥設(shè)備實(shí)現(xiàn)更新?lián)Q代以適應(yīng)新時(shí)期的要求。