9650 無菌藥品包裝系統(tǒng)密封性指導(dǎo)原則 

2 本指導(dǎo)原則重點(diǎn)闡述了無菌藥品包裝系統(tǒng)的泄漏方式、泄漏質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)、密封性試驗(yàn)方法 

3 選擇、驗(yàn)證和密封性研究結(jié)果評(píng)價(jià)等的通用要求，為無菌藥品包裝系統(tǒng)密封性研究和評(píng)價(jià)提 

4 供指導(dǎo)。 

5 本指導(dǎo)原則主要適用于無菌制劑。 

6 包裝系統(tǒng)密封性（Package integrity），又稱容器密閉系統(tǒng)密封性（Container–closure 

7 integrity，CCI），是指包裝系統(tǒng)能夠防止內(nèi)容物損失，阻止微生物及可能影響藥品質(zhì)量的 

8 氣體或其他物質(zhì)的進(jìn)入，保證藥品持續(xù)符合安全與質(zhì)量要求的能力。 

9 包裝系統(tǒng)密封性試驗(yàn)（Package integrity test），又稱容器密閉系統(tǒng)密封性試驗(yàn) 

10 （Container–closure integrity test, CCIT）或包裝系統(tǒng)的泄漏試驗(yàn)（Package leak test），指檢 

11 測存在破裂或縫隙的包裝系統(tǒng)產(chǎn)生任何泄漏的測試（包括理化或微生物試驗(yàn)方法），一些檢 

12 測可以確定泄漏的尺寸和/或位置。 

13 包裝密封質(zhì)量測試（Package seal quality test）是用于表征和監(jiān)控與包裝的密封有關(guān)的參 

14 數(shù)質(zhì)量和一致性的檢查，包裝的密封質(zhì)量可能影響包裝保持完整性的能力。 

15 最大允許泄漏限度（Maximum allowable leakage limit，MALL）指特定產(chǎn)品包裝所能允 

16 許的最大泄漏率（或泄漏尺寸），該泄漏率（或泄漏尺寸）不影響產(chǎn)品質(zhì)量，也不會(huì)對(duì)產(chǎn)品 

17 安全構(gòu)成風(fēng)險(xiǎn)。 

18 固有包裝完整性（Inherent package integrity）指采用無缺陷包裝組件組裝完好的容器密 

19 閉系統(tǒng)的泄漏率(或泄漏尺寸)?？山邮艿墓逃邪b完整性應(yīng)符合特定產(chǎn)品包裝最大允許泄漏 

20 限度。 

21 確定性泄漏試驗(yàn)方法(Deterministic leak test method)指基于一系列可預(yù)見事件的現(xiàn)象檢 

22 測或測量泄漏的方法。是基于容易控制和監(jiān)測的理化技術(shù),獲得客觀的定量數(shù)據(jù)。 

23 概率性泄漏試驗(yàn)方法（Probabilistic leak test method）與確定性泄漏試驗(yàn)方法相反,具有 

24 隨機(jī)的特點(diǎn)。概率測試取決于一系列連續(xù)和/或同時(shí)發(fā)生的事件,每個(gè)事件均與由概率分布表 

25 述的隨機(jī)結(jié)果相關(guān)，因此,結(jié)果具有不確定性,需要大的樣本量和嚴(yán)格的測試條件控制,以獲得 

26 有意義的結(jié)果。 

27 陰性對(duì)照（Negative control）是無已知泄漏的包裝，是泄漏試驗(yàn)方法建立和驗(yàn)證中采用 

28 正常工藝組裝組件的最佳包裝。陰性對(duì)照在產(chǎn)品包裝系統(tǒng)密封性測試中應(yīng)可重現(xiàn)。對(duì)于一些 

29 方法而言,陰性對(duì)照需要模擬測試產(chǎn)品的頂空和內(nèi)容物的配方。 

30 模具控制樣品（Master）是模擬實(shí)際包裝的形狀和設(shè)計(jì)而制作的包裝原型、模型或樣版。 

31 可由實(shí)心塑料或金屬制成，或者只是一個(gè)特定的密封容器單元。用于模擬無泄漏的包裝，通 

32 常用于系統(tǒng)適用性測試以驗(yàn)證儀器性能。 

33 陽性對(duì)照(Positive control)指具有已知故意缺陷的包裝，用于泄漏試驗(yàn)方法建立和驗(yàn)證研 

34 究。陽性對(duì)照應(yīng)在包裝系統(tǒng)構(gòu)造、組裝和組件加工的材料方面與陰性對(duì)照一致。有些方法在

35常規(guī)測試中也需要使用陽性對(duì)照。 

36 泄漏(Leakage)是物質(zhì)（固體、液體或氣體）通過包裝壁上的破損處或通過包裝組件之間 

37 的間隙進(jìn)入或逃逸。泄漏也可以指從受損包裝進(jìn)入或逃逸的物質(zhì)。 

38 氣體泄漏率(Gaseous leakage rate)是在特定溫度和絕對(duì)壓力或濃度差條件下通過泄漏路 

39 徑的氣體流速（以質(zhì)量或體積為單位）的量度。泄漏率的大小是壓力乘以體積再除以時(shí)間。如國際標(biāo)準(zhǔn)單位（SI）是帕斯卡立方米每秒(Pa·m3·s-1 

40 )，其他常用測量單位包括標(biāo)準(zhǔn)立方厘米每秒(std·cm3·s-1 或 sccs)和毫巴升每秒(mbar·L·s?1 

41 )。 

42 一、泄漏方式及質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn) 

43 密封性是藥品包裝系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)對(duì)藥品保護(hù)作用的重要手段，各類藥品包裝系統(tǒng)都應(yīng)關(guān)注泄 

44 漏對(duì)藥品質(zhì)量的影響，不同的泄漏方式造成不一樣的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)（見表 1），對(duì)于更為復(fù)雜多 

45 樣且藥品有無菌要求的包裝系統(tǒng)，如彈性密封件與玻璃瓶的包裝系統(tǒng)，成型-填充-密封(FFS) 

46 塑料或玻璃安瓿、預(yù)灌封注射器或筆式注射器、軟袋包裝系統(tǒng)、藥械組合產(chǎn)品等更需要關(guān)注 

47 包裝系統(tǒng)密封性對(duì)藥品質(zhì)量的影響。泄漏關(guān)注的是漏孔或縫隙，滲透是流體（如氣體）進(jìn)入、 

48 通過和流出無孔包裝壁，只有小部分分子能夠通過屏障，滲透與泄漏不同,主要與材料本身 

49 的阻隔性能有關(guān)，不在本指導(dǎo)原則的范圍內(nèi)。 

50 表 1.泄漏方式及相關(guān)產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)泄漏方式 產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)微生物侵入 產(chǎn)品無菌屬性失效藥品逸出，外部液體或固體物質(zhì)進(jìn)入 產(chǎn)品相關(guān)理化質(zhì)量屬性失效頂空氣體發(fā)生變化[如惰性氣體（氮?dú)猓┑膿p失，真空度損失和/或氣體（如氧氣、水蒸氣、空氣）的進(jìn)入]產(chǎn)品相關(guān)理化屬性失效，和/或產(chǎn)品無法使用

 51 二、包裝密封質(zhì)量測試

 52 包裝密封質(zhì)量與封口性能是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度有關(guān)，如袋的熱合強(qiáng)度。通過密封質(zhì)量 

53 測試確保密封屬性、包裝材料、包裝組件和/或組裝過程始終保持在確定的范圍內(nèi)，可表征 

54 包裝封口的質(zhì)量，監(jiān)控工藝參數(shù)的一致性，進(jìn)一步保證包裝的完整性。 

55 密封質(zhì)量測試不能替代包裝系統(tǒng)密封性試驗(yàn)，滿足密封質(zhì)量要求的包裝可能仍然存在缺 

56 陷導(dǎo)致泄漏，比如密封強(qiáng)度滿足要求的軟袋包裝系統(tǒng)可能因?yàn)榇w上的穿孔而發(fā)生泄漏。 

57 密封質(zhì)量測試結(jié)果可以提供包裝系統(tǒng)密封特性的有關(guān)信息，這些信息可能影響包裝系統(tǒng) 

58 密封性，控制密封質(zhì)量有助于保證包裝系統(tǒng)密封性。密封質(zhì)量測試和包裝系統(tǒng)密封性試驗(yàn)結(jié) 

59 合起來可進(jìn)一步確保包裝系統(tǒng)的密封性。 

60 根據(jù)不同的密封方式，常用的密封質(zhì)量測試方法有以下幾種：1）扭矩測試，即測量將 

61 螺紋帽蓋到螺紋口容器上施加的力或擰開螺帽所需的力來考察密封性能，如可用于螺紋蓋的 

62 眼用溶液包裝系統(tǒng)；2）爆破強(qiáng)度試驗(yàn)，如熱封工藝制成的袋等包裝形式；3）密封強(qiáng)度試驗(yàn)， 

63 即測量剝離熱封部位兩個(gè)粘合面所需的力；4）殘余密封力(RSF)測試，即彈性體密封件施加

64 到注射劑瓶口上的壓縮力的間接測量；5）超聲波檢查法，通過超聲信號(hào)傳遞到包裝或物品 

65 的密封區(qū)域后，其信號(hào)強(qiáng)度的變化來檢查其密封質(zhì)量等，方法可見本指導(dǎo)原則附 11。 

66 三、產(chǎn)品生命周期中包裝系統(tǒng)的密封性研究

 67 對(duì)包裝系統(tǒng)密封性的考察和監(jiān)測應(yīng)從產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理角度出發(fā)，貫穿產(chǎn)品的生命周期（參 

68 見圖 1）。包裝系統(tǒng)密封性的保證不是僅僅通過最終產(chǎn)品抽樣檢查或在線檢查控制，還與包 

69 裝系統(tǒng)/組件的設(shè)計(jì)、選擇、生產(chǎn)，產(chǎn)品生產(chǎn)過程控制，貯藏運(yùn)輸管理等有關(guān)。從包裝系統(tǒng) 

70 用途出發(fā)，在包裝系統(tǒng)/組件的開發(fā)和加工及組裝驗(yàn)證階段，需確定包裝系統(tǒng)的固有包裝完 

71 整性，基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）的理念，應(yīng)關(guān)注組件選擇的匹配性以及工藝參數(shù)的設(shè)定和 

72 優(yōu)化；在產(chǎn)品的生產(chǎn)階段中，當(dāng)產(chǎn)品、包裝設(shè)計(jì)、包裝材料或生產(chǎn)/加工條件發(fā)生變更時(shí), 

73 需考慮密封性的重新評(píng)價(jià)并在變更實(shí)施前完成風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；在藥品上市后持續(xù)穩(wěn)定性考察階段 

74 中，密封性試驗(yàn)可作為藥品無菌檢查的一種替代（除初期和末期），持續(xù)考察包裝系統(tǒng)密封 

75 性，監(jiān)測產(chǎn)品貯存過程中的質(zhì)量變化。在產(chǎn)品生命周期中的各個(gè)階段不斷積累密封性評(píng)估和 

76 控制的知識(shí)、歷史數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)，制定有效的密封性控制策略，有利于持續(xù)可靠地確保密封性 

77 符合預(yù)期要求。 

78 四、密封性試驗(yàn)方法 

79 包裝系統(tǒng)的密封性試驗(yàn)方法可按照不同的分類方式進(jìn)行分類： 

80 根據(jù)試驗(yàn)技術(shù)不同可分為理化方法和微生物方法。 

81 根據(jù)試驗(yàn)方法產(chǎn)生的結(jié)果是定量結(jié)果（可進(jìn)行客觀分析）還是基于對(duì)測試樣品的特定質(zhì) 

82 量、屬性或特征的主觀觀察可分為定量方法和定性方法。83 根據(jù)試驗(yàn)方法對(duì)產(chǎn)品破壞與否可分為破壞性和非破壞性方法：破壞性試驗(yàn)方法會(huì)損壞測 

84 試樣品，產(chǎn)品不可回收使用，如微生物挑戰(zhàn)法等。非破壞性方法（無損檢測）不破壞產(chǎn)品， 

85 如質(zhì)量提取法、真空衰減法等。86 根據(jù)試驗(yàn)方法的取樣方式可分為離線和在線方法：離線方法是對(duì)非生產(chǎn)線上的產(chǎn)品進(jìn)行 

87 取樣考察，可使用非破壞性或破壞性方法。在線方法是在連續(xù)填充和密封產(chǎn)品包裝制造過程 

88 中，對(duì)整批產(chǎn)品進(jìn)行測試,應(yīng)使用非破壞性方法。兩者比較而言，離線方法的試驗(yàn)周期一般 

89 較在線方法的試驗(yàn)周期長,對(duì)于測試時(shí)間是一個(gè)性能要素的試驗(yàn)方法而言，離線測試通常比 

90 其在線測試更靈敏。在線測試可以即時(shí)反饋測試結(jié)果，需要時(shí)，可實(shí)時(shí)在線校正相關(guān)參數(shù)， 

91 更好地保證所有包裝系統(tǒng)的完整性。 

92 根據(jù)試驗(yàn)樣品的結(jié)果是否為隨機(jī)事件可分為確定性試驗(yàn)方法和概率性試驗(yàn)方法。常用方 

93 法見表 2。方法具體原理、設(shè)備、操作等見本指導(dǎo)原則附 1 到附 10。

 94 五、密封性試驗(yàn)方法的選擇 

95 1.方法的選擇因素 

96 (1)包裝藥物特性

97 不同的藥品，需根據(jù)其內(nèi)容物的特點(diǎn)，對(duì)密封性試驗(yàn)方法進(jìn)行選擇。如真空衰減法要求 

98 產(chǎn)品不能堵塞泄漏通道（如蛋白質(zhì)混懸液及高粘度液體、凍干后貼壁凝固等藥品）；高壓放 

99 電法法要求內(nèi)容物為液體(不易燃)且比包裝更具導(dǎo)電性；示蹤液法要求內(nèi)容物必須與液體示 

100 蹤劑兼容，內(nèi)容物不得堵塞泄漏路徑；采用液下氣泡法時(shí)，泄漏位置必須有氣體存留，無顆 

101 粒物堵塞泄漏路徑；采用質(zhì)量提取法時(shí)固體藥品包裝中需要有一定的頂空氣體，產(chǎn)品無顆粒

 102 物堵塞泄漏路徑；采用激光頂空分析法時(shí)，藥品包裝中存在一定的頂空氣體。此外不同的方 

103 法其靈敏度各異，還需結(jié)合不同藥品質(zhì)量控制要求來選擇適宜的方法。 

104 (2) 包裝系統(tǒng)組件材料的影響 

105 對(duì)剛性材料，如玻璃包裝系統(tǒng)，可以承受不同壓力或真空挑戰(zhàn)條件下的泄漏測試,適用 

106 的方法有真空衰減法、質(zhì)量提取法、壓力衰減法、示蹤氣體法、示蹤液法等。而對(duì)于塑料袋 

107 這類包裝系統(tǒng)，由于其材質(zhì)在壓差下可能發(fā)生變形，所以在使用壓差原理的方法時(shí)，需要考 

108 慮采用特殊工具進(jìn)行限位，使柔性包裝具有約束機(jī)制，防止包裝承受不同壓力時(shí)發(fā)生蠕變或 

109 破裂導(dǎo)致密封被破壞。 

110 透明或半透明包裝可透射激光, 也可開展目視檢查,故可采用激光頂空分析法或示蹤液 

111 法進(jìn)行測試。 

112 在采用質(zhì)量提取或真空衰減方法時(shí)，在真空測試條件下,需考慮有些塑料包裝系統(tǒng)或含 

113 彈性體組件的包裝材料，可能會(huì)釋放揮發(fā)物,從而產(chǎn)生誤判。對(duì)于一些阻隔性能較差的包裝 

114 材料，采用示蹤氣法檢測時(shí)，也可能由于材料的氣體滲透對(duì)結(jié)果產(chǎn)生干擾。 

115 (3)包裝系統(tǒng)組件的固定性 

116 不同的包裝系統(tǒng)，組件的配合方式有些是固定的，如塑料輸液袋包裝，其接口組合蓋采 

117 用熱焊或高頻焊封等方式進(jìn)行熔封，其位置固定。但有些包裝系統(tǒng)的組件在外力作用下可發(fā) 

118 生移動(dòng)，如預(yù)灌封注射器的柱塞等，所以采用的方法如果需在不同壓力條件測試時(shí)（例如, 

119 示蹤液體測試、壓力衰減或真空衰減測試、質(zhì)量提取測試、液下氣泡測試和微生物浸泡挑戰(zhàn) 

120 試驗(yàn)），就需要對(duì)移動(dòng)組件進(jìn)行固定防止位移，保證包裝測試結(jié)果的準(zhǔn)確性。 

121 (4)包裝系統(tǒng)組件的密封類型 

122 包裝組件的密封類型按照密封機(jī)理分為物理配合和理化結(jié)合兩種。物理配合密封是通過 

123 表面材料不同的兩種組件通過擠壓等方式緊密配合實(shí)現(xiàn)密封。如活塞插入注射器針筒內(nèi)的緊 

124 密配合、彈性密封件塞入注射劑瓶瓶口等密封方式。物理密封不是兩者結(jié)合在一起,因此,

 125 即使密閉良好的組件之間也可能存在微小的縫隙從而產(chǎn)生液體泄漏、微生物侵入或氣漏。但 

126 是通過適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)和組裝，物理配合密封也可以防止液體泄漏、微生物侵入或限制氣體泄漏。 

127 理化結(jié)合密封是表面相似或不同的兩個(gè)材料通過熔融等方式實(shí)現(xiàn)密封。如玻璃或塑料安 

128 瓿是單一材質(zhì)熔封成型，而塑料軟袋是膜材通過熱焊或超聲焊接工藝完成熔封。這種方式可 

129 以有效防止液體泄漏和微生物侵入,但仍可能出現(xiàn)氣體泄漏。根據(jù)不同的密封類型可能產(chǎn)生 

130 的泄漏風(fēng)險(xiǎn)不同，可結(jié)合不同方法的特點(diǎn)進(jìn)行選擇。