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流化床制粒也稱一步制粒法，是將基本濕式制粒的混和、制粒、干躁3 個流程在封閉玻璃容器內(nèi)一次進行的方式 。1959 年，英國堪薩斯州的Wurster 博士研究生明確提出流化床制粒技術性，接著該技術性快速發(fā)展趨勢，并普遍適用于制藥業(yè)、食品類及化工廠工業(yè)生產(chǎn)。在我國于上世紀80 時代陸續(xù)從Aeromatec 企業(yè)、法國Glaft 企業(yè)、日本友情株式引入流化床制粒機器設備。近些年，因為醫(yī)療行業(yè)遭遇的GMP 驗證，流化床在中國制藥廠已獲得廣泛運用。我企業(yè)將從流化床制粒的機理和優(yōu)勢、流化床種類的挑選、流化床制粒全過程中機器設備主要參數(shù)、加工工藝主要參數(shù)、藥方主要參數(shù)對制粒的危害等領域開展具體描述。

1 流化床制?；驹?/p>

在流化床制粒機中，空氣壓縮和粘合劑水溶液按一定占比由噴頭做霧化并噴至流化床層上正處在流化情況的物料粉末狀上。液體使觸碰到的粉末狀濕潤并聚結器在其四周產(chǎn)生顆粒核，與此同時再由再次噴到的液體落在顆粒核表層上造成黏合鐵路橋功效，使顆粒核與顆粒核中間、顆粒核與物體中間彼此融合，慢慢產(chǎn)生很大的顆粒物。干躁后，粉末狀間的液態(tài)橋變?yōu)楣虘B(tài)橋，即得外觀設計有光澤的多孔結構顆粒物。因流化床制粒整個過程不會受到外力的作用，僅受床內(nèi)氣旋危害，故制取的顆粒硬度小，顆?？箟簭姸鹊?，但顆粒狀的粒徑勻稱，流通性、縮小成型性好。

2 流化床種類挑選

流化床制粒機器設備有壓縮空氣系統(tǒng)軟件、加溫系統(tǒng)軟件、噴霧系統(tǒng)及自動控制系統(tǒng)等構成。關鍵構造由器皿、氣體分離板、噴頭、濾袋、氣體進出口貿(mào)易、物料排出入口等構成。按其噴霧方法的差異分成3 類：頂噴流化床、旋轉(zhuǎn)切噴流化床、底噴流化床。流化床制粒一般挑選頂噴流化床。近些年，為了更好地充分發(fā)揮流化床制粒的優(yōu)點，亦產(chǎn)生了一系列以流化床為孕媽的智能復合性制粒機器設備。如我企業(yè)新發(fā)布的多用途流化床、拌和流化制粒機、旋轉(zhuǎn)流化制粒機、拌和旋轉(zhuǎn)流化制粒機等?，F(xiàn)大家僅就流化床制粒開展討論。

3 流化床制粒的優(yōu)勢

雖然流化床制粒遭受許多要素危害，但與別的制粒方法對比，該技術性仍具備許多優(yōu)勢。

a ．物料的干混、濕混、拌和、顆粒物成形、干躁都是在同一臺流化床機器設備內(nèi)進行，降低了大批量的使用階段，節(jié)省了制造時間。

b ．使生產(chǎn)制造在密閉自然環(huán)境中開展，不僅可避免外部對藥品的環(huán)境污染，并且可降低使用工作人員同具備刺激或毒副作用藥品和輔材觸碰的機遇，更合乎GMP 標準規(guī)定。

c ．制取的顆粒物粒度分布勻稱、流通性、縮小成型性好。

d ．可讓在成分中成分極低的藥品在制取的顆粒物中遍布更勻稱。

除此之外，流化床還能制取雙層和多組分的多功能性顆粒，對大家展現(xiàn)出風采。

4 流化床制粒的影響因素

流化床制粒是一個錯綜復雜的全過程，遭受許多要素的危害，可概括為機器設備要素、加工工藝要素、藥方要素等。機器設備要素與制粒機的結構相關，加工工藝要素與具體的使用標準息息相關，藥方要素則與制粒原材料和粘合劑的類別與含量相關。

4.1 機器設備要素

在流化床制粒機中，氣體分離板及器皿均對顆粒的活動造成危害。在其中器皿的材質(zhì)和樣子對顆粒健身運動的危害更高。不僅要確保物料粉末狀能做到不錯的流化情況，也需要使物料不與器皿的器壁產(chǎn)生黏附，不然制粒全過程中會形成很多超細粉。如今器皿的原料有多種多樣，關鍵為碳含量低的不銹鋼板（sus304），樣子基本上為下窄上寬的圓柱形或錐體，絕大多數(shù)流化床的廠家都對筒節(jié)采用了打磨解決。在制粒全過程中，氣體分離板上面置放1 一2 層（180目上下）的不銹鋼過濾網(wǎng)，不僅具有安裝物料的功效，在一定水平上也減少了氣體分離板對顆粒健身運動的危害。乃至有初期的國外文獻報導氣體分離板對顆粒健身運動基本上沒有危害。

應用頂噴流化床時，噴頭的部位會直接影響噴霧器勻稱性和物料的濕潤水平，為使粒度遍布盡量窄，應盡可能調(diào)節(jié)噴霧器總面積與濕床面積一樣大。假如部位太高，液體從噴頭抵達物料的間距較長，提升了高效液相物質(zhì)的蒸發(fā)，導致物料不可以濕潤，使顆粒物中超細粉增加，展現(xiàn)噴霧干燥機狀況。噴頭部位太低，粘合劑做霧化后無法與物料充足觸碰，所得的顆粒物粒度分布不勻稱，并且噴頭外緣非常容易發(fā)生噴涌阻礙。應用旋轉(zhuǎn)切噴流化床制粒時，切換閥的構建對制粒也會造成較大危害。海外報導曾較為了2 種不一樣樣子離心葉輪的切換閥對制粒的危害，在同樣的標準下，對照品切換閥造成 許多濕物料黏附在器內(nèi)壁，而另一種切換閥則不存在狀況。除此之外，噴槍的種類（單氣旋、雙氣旋、快速水泵飛輪和髙壓無氣噴頭等）、濾袋材料對顆粒物品質(zhì)也是有一定危害。

4.2加工工藝要素

4.2.1 進口溫度

進口溫度要調(diào)節(jié)在合理范疇。制粒時若粘合劑的溶酶為水，依據(jù)物料特性和需要顆粒物尺寸，進溫度一般設置在25 一55 ℃ 范疇內(nèi)，有研究證實：同樣物料，當進口溫度由25 ℃ 升到55 ℃ 時，所得的顆粒物粒度由450 um 降至240 um。若粘合劑的溶酶為有機溶液如酒精等，進口溫度應略低，一般在25 一40 ℃ 范疇內(nèi)。溫度過低，有機溶劑不可以立即揮去進而粉末狀過多濕潤，一部分物料粉末狀會黏附在器內(nèi)壁不可以流化，非常容易導致顆粒間黏連而起團。溫度過高，進氣口溫度過高，可造成 黏合液細顆粒物被太早干躁而無法合理制粒，還有可能造成一些溫度比較敏感型物料特性的轉(zhuǎn)變。干躁時，進口溫度一般設成60 ℃ 上下。溫度過高，顆粒物表層的溶酶過快揮發(fā)，阻攔里層溶酶向擴散，結果會形成很多外干內(nèi)濕的顆粒物。溫度過低，干躁時間太長，會造成許多超細粉。

4.2.2 流化排風量

流化排風量就是指進到器皿的氣量，應處在一個使物料呈理想化流化情況的值。錨噴制粒時，若排風量適合，物料處在非常好的流化情況，熱交換器處在平衡狀態(tài)，有益于制粒。風過多，粘合劑水份蒸發(fā)過快，粘結力變?nèi)酰c此同時粘合劑細顆粒物也無法與物料充足觸碰，使顆粒物粒度分析寬，超細粉多，排風量過低時，粘合劑中的溶酶不可以立即揮去，物料超細粉中間太過黏連，若不立即增加排風量，會發(fā)生粒度非常大的大顆粒物，從而產(chǎn)生一個大低回聲區(qū)，導致塌床，在工業(yè)制造中這也是很嚴重的安全事故。在制粒全過程中，濾袋上有時候會吸咐許多物料的粉末狀，導致具體流化排風量的減少，盡可能提升流化排風量。

4.2.3 做霧化氣體工作壓力

做霧化空氣的作用是使粘合劑水溶液產(chǎn)生細顆粒物，細顆粒物的粒度和制取顆粒物的粒度有立即關聯(lián)，相關專家覺得做霧化氣體工作壓力越大，所得的細顆粒物的粒度越小、越勻稱，制取顆粒物的粒度就越小。噴霧器工作壓力過低時，一方面，做霧化液體擴大，另一方面，做霧化液體噴霧器錐度減少，濕潤粉狀的范疇變小，導致做霧化液體遍布不均勻，非常容易在部分區(qū)域內(nèi)造成大的濕塊。因物料的流化情況會遭受流化氣體和做霧化氣體的多重功效，因此做霧化氣體的工作壓力尺寸對物料的流化情況亦有很大危害，當擴大做霧化氣體工作壓力時，物料的流化情況會變?nèi)?，應擴大流化排風量；相反則反過來，實際操作中應結合考慮到。

4.2.4 粘合劑的流動速度

粘合劑的流動速度與進口氣體的溫度決策著制粒機身的環(huán)境濕度，進口溫度不會改變的情形下，擴大粘合劑的流動速度，粘合劑的細顆粒物粒度和制粒機身的環(huán)境濕度均擴大，濕顆粒物無法立即干躁聚結器結團，易導致塌床。一樣的標準下，粘合劑的水流量過低時，顆粒物粒度較小，超細粉較多，不僅實際操作時間增加，并且非常容易堵塞噴頭。必需時，應依據(jù)粘合劑水溶液的黏度操縱流動速度，若粘合劑的黏度過大，可適度減少粘合劑的流動速度，可是應提升進口溫度，不然很容易導致噴頭堵塞和塌床。粘合劑的黏度低時，流動速度應大些。

4.3 藥方要素

4.3.1 物料的特性

在流化床制粒中，粒度和粒度遍布是物料重要的物理特性。物料粉末狀的粒度越小，物料的面積越大，所需粘合劑的量越大。海外有消息在粘合劑流動速度不會改變的情形下，物料粉末狀的粒度越小，制取的顆粒物越小。在物料粉末狀粒度縮小的情形下，欲制取同樣的顆粒物，應增加粘合劑的流動速度。但物料粉末狀的粒度不適合過小，不然顆粒間很容易造成黏連，不宜流化床制粒。物料的粒度遍布寬，制取的顆粒物堅固、氣孔率低；相反，制取的顆粒物松散、氣孔率高。

用吸水性原材料制粒時，粉末狀與粘合劑相溶，易凝集成化粒，故適合選用流化床制粒。而疏水性原材料的粉狀需借助粘合劑的鐵路橋功效才可以粘接在一起，有機溶劑揮發(fā)后，產(chǎn)生顆粒物。不論是吸水性或是疏水性原材料，粉末狀粒度不可超過280 um ，不然制取的顆粒狀有斑點或粒度偏大，遍布不勻稱，進而干擾藥品的浸出和消化吸收。根據(jù)入料前將原輔材料在主機預混可改進制粒實際效果。

當物料為吸水能力化學物質(zhì)如木薯淀粉時，因為物料的吸水能力會使粉末狀表層無法充分濕潤，應增加粘合劑的流動速度。即便 同一物料，因為水分含量不一樣，粘合劑的流動速度都不應同樣，在粘合劑流動速度同樣的標準下，物料的含水率越大，制取的顆粒物越大。物料親水性不容易濕潤時，不易制粒，制取顆粒物較小，能夠試著用其余的溶酶或向粘合劑水溶液中添加表活劑來改善。

物料的量對制粒也是有較大的危害，當投劑量提升時，為了更好地使物料流化，必須提升進排風量，與此同時物料接納濕潤的概率降低，噴霧速度要對應調(diào)節(jié)?？墒俏锪线^多，物料粉末狀不容易做到流化情況，并且非常容易堵塞噴頭和濾袋，導致流化排風量的減少，危害制粒。

4.3.2粘合劑的挑選

粘合劑的功能是在粉末狀中間產(chǎn)生固態(tài)橋，粘合劑的類型、濃度值及添加方式 均對制粒有較大危害。粘合劑的選取是全部流化床制粒加工工藝的重要，理想化的粘合劑應與物料粉末狀表層有不錯的親合性便于于濕潤互相黏合成粒．高尚等用不一樣的粘合劑流化床制粒，獲得的顆粒物在氣孔率、可壓性上面有非常大不一樣。我企業(yè)強烈推薦可選擇的粘合劑關鍵有聚維酮（P VP ）、梭羧甲基纖維素（CMC ）、羧甲基纖維素( MC ）、甲酸鄰苯二甲酸甲基纖維素（CAP ）、輕丙基甲基纖維素（HPc ）、阿拉伯膠、桃漿、木薯淀粉等，還可以將其相互配合運用以獲得的實際效果。

當黏合液黏度較高時，所產(chǎn)生液態(tài)橋的結合性相對性較強，有實力在顆粒、細砂、顆粒物中間產(chǎn)生二次和三次凝結制粒全過程，進而制取的顆粒物也很大。但濃度值過高如果在質(zhì)量濃度為10 ％的PVP 溶液為粘合劑，不僅非常容易堵塞噴頭，并且易導致塌床。濃度值較低時，顆粒相互間的附著力不足，制取的顆粒狀小，并且在烘干流程中發(fā)生許多超細粉，達不上預期目標。有時候，用粘合劑的醇溶液制取顆粒物較小，超細粉較多，可向粘合劑水溶液中添加適量的水提升粘合劑的黏度，能明顯增強制取顆粒物的品質(zhì)。粘合劑的添加方式 有另加法、內(nèi)加減法、內(nèi)外結合法。絕大多數(shù)狀況需選用前二種添加方式 。同一種粘合劑選用內(nèi)加減法時，因溶酶蒸發(fā)較快，不容易引起粘合劑的黏性，不易制取顆粒物或制取的顆粒較小。當粘合劑如卡樂康企業(yè)生產(chǎn)制造的善達（一部分預膠化玉米粉）的黏性尤其易于引起時，可采取內(nèi)加減法，比如制取規(guī)格型號為500 mg 膠襄型對乙酞氨基酚片，只需應用質(zhì)量濃度為85 ％的對乙酞氨基酚和質(zhì)量濃度為巧％的善達，就能使片芯做到不錯的強度和低于0.19 ％的脆碎度。但粘合劑的劑量較鐘頭，不適合選用內(nèi)加減法。

5、具體制造中應當特別注意的難題

具體制造中，有時候會發(fā)生起團或塌床的難題，可能是粘合劑的空氣流速和濃度值過大，濕顆粒物趕不及干躁互相黏連在一起而致，也可能是流化床制粒機中空氣濕度很大，超出了顆粒物自身的臨界值空氣濕度而致，可減少豁合劑流動速度，在這其中添加水或酒精以減少黏度，與此同時需要適度增加流化排風量并提升進口溫度。制粒逐漸時，因物料的溫度還未與流化氣體的溫度一致，粘合劑的溶酶不可以揮去，因此粘合劑的流動速度不可過快，與此同時適度提升做霧化工作壓力。待物料的溫度與流化氣體的溫度一致后，盡可能提升粘合劑的流動速度并減少做霧化工作壓力。中藥顆粒的原材料基本上謀生藥面和中藥浸膏兩大類，一般無需填充料。當選用流化床制取中藥顆粒時，如挑選常見粘合劑，則不能獨立為此制粒技術性一次性進行顆粒物的制取。須在部份工藝流程上與老加工工藝相互配合。因而真真正正做到流化床制取中藥顆粒一步化，可用的方法是以中藥浸膏立即替代粘合劑制粒。中藥浸膏為粘合劑，顆粒物顏色和相關成分的成分會隨中藥浸膏的成品率起伏而大批量間有差別，顆粒物構造松散，抗搓揉能力差，立即做為制成品并不理想化，但用以壓片糖果則品質(zhì)有明顯增強，片表層的高寬比光滑，做到了包糖衣和塑料薄膜衣的規(guī)定。用中藥浸膏制取顆粒物時，因中藥浸膏產(chǎn)品非常容易吸潮，應操縱自然環(huán)境的環(huán)境濕度，尤其是流化氣體的環(huán)境濕度。

為保障藥物的品質(zhì)，流化床制粒全過程務必不對工作環(huán)境產(chǎn)生環(huán)境污染，都不對藥品導致環(huán)境污染。進到系統(tǒng)運維流化及其烘干的暖空氣務必先加溫后復中效過濾器和亞高效送風口過慮，必需時還需去濕，確保常用汽體干躁清潔，對藥品不產(chǎn)生環(huán)境污染。系統(tǒng)軟件需要的空氣壓縮氣動閥門進到流化床前也應具有去濕、去味、除灰等一系列對策。流化床在制造應用中需要定期進行清理，特別是在在拆換藥品種類時，清理更顯關鍵，以預防藥品交叉式環(huán)境污染和拿樣、混藥。濾袋一般選用防靜電布，每一次制粒后都需要仔細清理，一方面是微生物學規(guī)定，更主要的是一旦濾袋堵塞，不但導致流化排風量大幅度減少，比較嚴重危害物料的流化情況，并且會使床身體的煙塵增加，制粒全過程不可以順利進行。

當制備填裝膠囊用顆粒及包衣用致密的球形顆粒時，應以轉(zhuǎn)動和攪拌流化床制粒為主。