2026年9月1日CDE正式發(fā)布了《化學(xué)仿制藥特殊滴眼劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。對于混懸型、乳狀型等區(qū)別于普通溶液型的特殊滴眼劑，新規(guī)提出了更為細致的藥學(xué)與質(zhì)量控制要求。其中，表面張力（Surface Tension）被明確列為需要重點關(guān)注的關(guān)鍵質(zhì)量屬性之一。滴眼劑研發(fā)和質(zhì)控人員應(yīng)如何高效、合規(guī)地完成這一指標的測試？本文將為您詳細拆解指導(dǎo)原則要求，如何用GBX 3S表面張力儀對滴眼劑進行標準化表面張力測試。

一、國內(nèi)外滴眼劑指導(dǎo)原則對表面張力的明確要求

根據(jù)《化學(xué)仿制藥特殊滴眼劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，特殊滴眼劑的質(zhì)量及活性成分的藥代動力學(xué)行為受處方和生產(chǎn)工藝的影響較大。

在質(zhì)量研究環(huán)節(jié)，指導(dǎo)原則明確指出：

1. 對于混懸型滴眼劑：除常規(guī)控制項目外，還應(yīng)關(guān)注粒度和粒度分布、黏度、表面張力、沉降體積比、再混懸/再分散性、可溶性的藥物量、含量均勻度、Zeta電位、體外釋放等指標。

2. 針對乳狀型滴眼劑：除常規(guī)控制項目外，還應(yīng)關(guān)注粒度和粒度分布、黏度、表面張力、包封率、Zeta電位、藥物相分布、含量均勻度、體外釋放等指標。

3. 在穩(wěn)定性研究中，指導(dǎo)原則強調(diào)穩(wěn)定性考察指標除常規(guī)項目外，還應(yīng)包括特殊滴眼劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（即包含表面張力等）。

此外，FDA在2024年2月發(fā)布的地塞米松滴眼劑特定產(chǎn)品指導(dǎo)(PSG)草案中，建議至少采用受試制劑和參比制劑各三批樣品開展研究，內(nèi)容應(yīng)該包括：a.晶型b. 性狀c. pH值d. 比重e. 滲透壓摩爾濃度f. 表面張力g. 黏度h. 終制劑可溶性組分。

二、為什么滴眼劑需要測表面張力

1. 鋪展性與舒適度：人眼淚液的表面張力約為40-46mN/m。滴眼劑的表面張力如果過高，藥液難以在角膜表面有效鋪展；但如果表面張力低于35 mN/m，數(shù)值過低可能會引起眼部刺激。因此眼用制劑的表面張力一般需控制在40-50 mN/m。

2. 生物利用度：人眼淚液的平均體積為7 μL,結(jié)膜囊可容納20–30 μL的淚液而不溢出,然而市售滴眼劑通常的平均滴液體積為39 μL。過量淚液會流入面頰或經(jīng)鼻淚道系統(tǒng)排出，隨后在不經(jīng)肝臟首過代謝的情況下被全身吸收，這可能引發(fā)不良副作用。減小滴液體積可降低藥物的全身吸收，并提高藥物在眼部的治療性生物利用度。而表面張力的降低（例如通過添加表面活性劑）將減小單位液滴量。

三、滴眼劑常用藥用輔料

四、滴眼劑表面張力測試步驟

4.1. 測試方法選擇

表面張力測試常用的2種方法包括白金板法（Wilhelmy Plate）和白金環(huán)法（Du Noüy Ring）。對于含有表面活性劑或高分子聚合物的特殊滴眼劑，建議優(yōu)先采用白金板法，因為它能更好地測量隨時間變化的靜態(tài)和動態(tài)表面張力，且不需要進行復(fù)雜的校正計算。

4.2 儀器及鉑金板準備：安裝經(jīng)過充分清潔的Wilhelmy鉑金板，并檢查其表面是否存在油污或殘留物。隨后對力傳感器進行零點及力值校準。

4.3 參數(shù)設(shè)置：在軟件中設(shè)置樣品信息、目標溫度及數(shù)據(jù)采集頻率。

4.4 自動測試：啟動儀器，高精度天平會自動感應(yīng)白金板接觸液面的受力變化，并實時記錄其受到的作用力，直至數(shù)值達到平衡。

4.5 測試結(jié)果：儀器根據(jù)檢測到的作用力及鉑金板潤濕周長計算液體表面張力，結(jié)果通常以mN/m表示。

三種滴眼液表面張力測試舉例：左氧氟沙星滴眼液樣品測得的表面張力為56.2mN/m，曲尼司特滴眼劑樣品為42.0mN/m，倍他米松滴眼劑54.1mN/m。

五、總結(jié)與建議

特殊滴眼劑的研發(fā)是一項復(fù)雜的系統(tǒng)工程。從處方篩選到工藝驗證，再到最終的穩(wěn)定性考察，表面張力貫穿了產(chǎn)品研發(fā)實驗的始終。通過測試表面張力，研發(fā)人員不僅能夠精準捕捉滴眼劑的微小界面變化，得到高質(zhì)量藥學(xué)研究實驗數(shù)據(jù)。若藥學(xué)研究結(jié)果提示仿制藥與參比制劑在表面張力等屬性上不一致，企業(yè)應(yīng)及時對仿制藥處方工藝進行進一步優(yōu)化。

參考資料

1. CDE.《化學(xué)仿制藥特殊滴眼劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，2026年9月，

2. FDA.PSG, Draft Guidance on Dexamethasone; Neomycin Sulfate; Polymyxin B Sulfate , February 2024

3. 《表面張力測量指導(dǎo)原則公示稿》，2026年5月

4. EMA. Quality and equivalence of locally applied, locally acting cutaneous products, January 2024