在局部皮膚給藥產(chǎn)品（Topical Drug Products）的仿制藥申請(qǐng)（ANDA）中，體外透皮試驗(yàn)（IVPT）是評(píng)估生物等效性的重要環(huán)節(jié)。根據(jù)美國FDA在2022年10月發(fā)布的行業(yè)指南草案《In Vitro Permeation Test Studies for Topical Drug Products Submitted in ANDAs Guidance for Industry》，在進(jìn)行IVPT試驗(yàn)前，必須對(duì)離體皮膚樣本進(jìn)行皮膚屏障完整性測試（Skin Barrier Integrity Test）。其中經(jīng)皮水分流失（TEWL）測試是FDA明確推薦且在行業(yè)內(nèi)被廣泛采用的測試評(píng)估方法。結(jié)合FDA法規(guī)對(duì)數(shù)據(jù)可靠性、方法學(xué)合規(guī)性的要求，現(xiàn)提供專業(yè)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?/span>TEWL經(jīng)皮水分流失測量儀選型指南。

FDA法規(guī)對(duì)TEWL測試的要求

根據(jù)FDA的IVPT實(shí)驗(yàn)指南草案，TEWL測試的目的是測量水蒸氣從皮膚切片底部穿過皮膚屏障到達(dá)外表面的速率。法規(guī)對(duì)測試過程提出了相關(guān)要求：

1. 抗環(huán)境干擾：IVPT實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中可能存在氣流和溫濕度波動(dòng)，經(jīng)皮水分流失測量儀能將這些外部干擾降至低。

2. 高靈敏度與重現(xiàn)性：能夠準(zhǔn)確區(qū)分屏障完整皮膚與受損皮膚（通常TEWL值超過特定閾值如15 g/m2/h的皮膚將被剔除）。

3. 校準(zhǔn)與維護(hù)支持：保證測量數(shù)據(jù)的可比性與重現(xiàn)性

4. 原位測量能力：皮膚切片需固定在擴(kuò)散池（如Franz擴(kuò)散池）中（供體室和受體室之間），TEWL測量必須在擴(kuò)散池上直接進(jìn)行。

基于FDA的監(jiān)管邏輯和IVPT實(shí)驗(yàn)的實(shí)際需求，TEWL經(jīng)皮水分流失測量儀選型時(shí)應(yīng)重點(diǎn)考量以下五個(gè)方面

1. 測量原理

市面上的TEWL儀器主要分為開放腔（Open-chamber）和封閉腔（Closed-chamber）。封閉腔測量原理為非穩(wěn)態(tài)濕度上升速率法，測量時(shí)水汽在測試腔內(nèi)累積，測量后需要一定的排氣時(shí)間，與環(huán)境濕度平衡后方可進(jìn)行下次測量。

選型建議：在IVPT實(shí)驗(yàn)中，皮膚樣本固定在面積（通常約1.77cm²）較小的Franz擴(kuò)散池中。封閉腔探頭（如業(yè)界常用的ASCH AS-VT150RS等）能夠形成一個(gè)封閉的測量室，消除實(shí)驗(yàn)室空調(diào)，人員走動(dòng)帶來的環(huán)境氣流干擾，確保水蒸氣通量數(shù)據(jù)的穩(wěn)定性和重現(xiàn)性。這對(duì)于滿足FDA對(duì)方法學(xué)驗(yàn)證的嚴(yán)苛要求非常重要。

2. 測量精度（Accuracy）和數(shù)據(jù)重現(xiàn)性（Reproducibility）

經(jīng)皮失水儀需要有很高的測量靈敏度，以便在皮膚屏障功能的輕微受損時(shí)能夠檢測到TEWL值變化，另外儀器在TEWL低值區(qū)間（≤4.0g/m2/h）和高值區(qū)間（≥30.0g/m2/h）的水分流失率下都能保持良好的數(shù)據(jù)重現(xiàn)性，不能出現(xiàn)較大數(shù)據(jù)波動(dòng)。

選型建議：測量精度為0.1g/m2/h或更低0.01g/m2/h。

3. 測量速度

IVPT實(shí)驗(yàn)通常需要同時(shí)處理12個(gè)以上的擴(kuò)散池（FDA指南及EMA要求通常需要來自多個(gè)供體的平行樣本）。

選型建議：選擇響應(yīng)時(shí)間短、測量速度快（如幾秒到十幾秒內(nèi)出結(jié)果）的儀器。這不僅能提高實(shí)驗(yàn)效率，還能減少皮膚樣本暴露在非實(shí)驗(yàn)環(huán)境中的時(shí)間，保證樣本活性的穩(wěn)定性。

4. 探頭適配性：與擴(kuò)散池的適配

FDA指南明確指出，皮膚需安裝在擴(kuò)散池中進(jìn)行測試。因此，TEWL儀器的探頭尺寸必須能適配實(shí)驗(yàn)Franz擴(kuò)散池供體室的開口大小。

選型建議：選擇提供多種適配器（Adapter）或定制探頭尺寸的品牌，確保探頭能夠緊密貼合擴(kuò)散池，防止環(huán)境空氣漏入影響讀數(shù)。

5. 經(jīng)皮水分流失測量儀的校準(zhǔn)與維護(hù)支持

FDA在審查時(shí)會(huì)關(guān)注經(jīng)皮水分流失測量儀是否處于經(jīng)過驗(yàn)證的良好狀態(tài)。

選型建議：供應(yīng)商需要提供清晰的出廠校準(zhǔn)報(bào)告/校準(zhǔn)規(guī)程、定期的原廠校準(zhǔn)服務(wù)以及完整的IQ/OQ/PQ（安裝、運(yùn)行、性能確認(rèn)）驗(yàn)證文件支持。

URS編制要點(diǎn)

- 測量原理是封閉腔式還是開放腔測量技術(shù)

- 測量參數(shù)是否包含TEWL值，溫度，濕度

- TEWL值測量范圍

- 測量精度

- 測量后排氣，測試腔與環(huán)境濕度平衡實(shí)時(shí)監(jiān)測

- 測量探頭是否能與實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)有的Franz擴(kuò)散池匹配

- 供應(yīng)商能否提供多點(diǎn)TEWL值校準(zhǔn)報(bào)告，日常校準(zhǔn)還是定期返廠校準(zhǔn)

- 供應(yīng)商能否提供完整的IQ/OQ驗(yàn)證服務(wù)

總結(jié)與建議

在面向FDA ANDA申報(bào)的IVPT研究中，TEWL測量儀不僅是一臺(tái)實(shí)驗(yàn)儀器設(shè)備，更是保障數(shù)據(jù)可靠性與法規(guī)依從性的實(shí)驗(yàn)工具。嚴(yán)格遵循FDA《用于ANDA提交的局部給藥產(chǎn)品體外透皮試驗(yàn)指南》，選擇一款高精度、符合合規(guī)性要求的TEWL測量儀，不僅能有效剔除受損的離體皮膚屏障樣本，更能為藥企的局部給藥產(chǎn)品研發(fā)和仿制藥申報(bào)鋪平道路，大大提升獲批的成功率。

參考資料

1. Physicochemical and Structural (Q3) Characterization of Topical Drug Products Submitted in ANDAs, FDA Mar.2026

2. 局部起效化學(xué)仿制藥體外釋放（IVRT）與體外透皮（IVPT）研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）, CDE,2025.06

3. In Vitro Permeation Test Studies for Topical Drug Products Submitted in ANDAs, FDA Oct,2022

4. IVRT與IVPT試驗(yàn)在地奈德乳膏和洗劑生物等效性BE研究