| 注射用水和滅菌注射用水的藥典標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)工藝
制藥用水是藥品生產(chǎn)和檢測的關(guān)鍵物料，其用于藥品的輔料、原材料、設(shè)備清洗、分析檢測等多種用途。根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)和用途，制藥用水分為飲用水、純化水和注射用水三大類。
《中國藥典》0261制藥用水章節(jié)規(guī)定根據(jù)各生產(chǎn)工序或使用目的與要求選用適宜的制藥用水，例如：
飲用水可用作藥材凈制時(shí)的漂洗、制藥用具的粗洗用水、純化水的原水等用途；
純化水可用作口服、外用制劑配制用溶劑或稀釋劑，配制普通藥物制劑用的溶劑或試驗(yàn)用水等；
注射用水則可用作注射劑、滴眼劑等的溶劑或稀釋劑等。
美國藥典<1231>制藥用水章節(jié)同樣對制藥用水的用途進(jìn)行了規(guī)定，藥品生產(chǎn)的制藥用水決策樹如下：
需注意的是，生物制品主要為注射劑，注射用水不僅用于制劑的生產(chǎn)，還用于原液的生產(chǎn)，因原液生產(chǎn)過程中所用的溶液與產(chǎn)品直接接觸，甚至?xí)苯舆M(jìn)入到終產(chǎn)品中，典型的如配制處方緩沖液所用的制藥用水。
根據(jù)《中國藥典》2020年版規(guī)定，注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得。而歐洲藥典和美國藥典除了允許用蒸餾工藝制備注射用水外，還允許使用與蒸餾工藝等效的純化工藝制備注射用水。
注射用水須符合藥典中化學(xué)純度、微生物和內(nèi)毒素相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)。注射用水通過水系統(tǒng)制備后，通過儲罐和分配系統(tǒng)進(jìn)行循環(huán)使用。然而，注射用水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、建造、維護(hù)成本高、周期長。因此，市售包裝的即用型注射用水成為了很多企業(yè)的另一種選擇。
需要注意的是，注射用水須防止微生物的污染、滋生，以及內(nèi)毒素的產(chǎn)生。因此，市售包裝的注射用水通常照注射劑生產(chǎn)工藝制備，以控制其微生物和內(nèi)毒素。按照此工藝所生產(chǎn)的注射用水則為滅菌注射用水。
當(dāng)前，《中國藥典》、歐洲藥典和美國藥典均收載了注射用水和滅菌注射用水各論，相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)見下表：
滅菌注射用水的質(zhì)量受到包材的種類、性質(zhì)、密封件等因素的影響，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與注射用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在有機(jī)物和無機(jī)物上有所不同，主要原因在于包材浸出的有機(jī)物和無機(jī)物對注射用水的質(zhì)量產(chǎn)生潛在影響。因此，包材的選擇對滅菌注射用水的質(zhì)量控制起著非常關(guān)鍵的作用。除此以外，各國藥典均規(guī)定滅菌注射用水還須符合注射劑相關(guān)的要求，如無菌、不溶性微粒等。
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在化學(xué)純度的檢驗(yàn)項(xiàng)目上，《中國藥典》注射用水和滅菌注射用水的檢驗(yàn)項(xiàng)目均顯著多于歐洲藥典和美國藥典。其中，pH、氨、亞硝酸鹽、不揮發(fā)物、重金屬等項(xiàng)目僅《中國藥典》的注射用水有規(guī)定，硝酸鹽僅《中國藥典》和歐洲藥典的注射用水有規(guī)定；滅菌注射用水的檢驗(yàn)項(xiàng)目情況類似，詳見上述表格。美國藥典則認(rèn)為TOC和電導(dǎo)率的檢測可以覆蓋大多數(shù)的化學(xué)指標(biāo)，如TOC可以替代易氧化物，其主要用于有機(jī)物污染的檢測；而電導(dǎo)率可用于無機(jī)物污染的檢測，如氨、鈣、二氧化碳、氯化物、硫酸鹽等。
當(dāng)前，中國的監(jiān)管機(jī)構(gòu)正在研究制藥用水檢驗(yàn)項(xiàng)目的合理性，希望在2025年版《中國藥典》生效時(shí)，化學(xué)檢測項(xiàng)目有所優(yōu)化。
在微生物檢項(xiàng)上，《中國藥典》和歐洲藥典的注射用水各論項(xiàng)下均規(guī)定了微生物限度檢查方法和限度標(biāo)準(zhǔn)。美國藥典在注射用水各論項(xiàng)下未對微生物限度作明確規(guī)定，而參照USP<1231>制藥用水章節(jié)。在USP<1231>章節(jié)下，美國藥典規(guī)定注射用水的微生物限度不得過10cfu/100mL，與《中國藥典》和歐洲藥典相同。除此以外，《中國藥典》和歐洲藥典均規(guī)定使用R2A培養(yǎng)進(jìn)行微生物限度檢查，而美國藥典則推薦使用PCA (Plate Count Agar)培養(yǎng)基，或通過比較不同培養(yǎng)基的回收率以選擇合適的培養(yǎng)基。對于滅菌注射用水，《中國藥典》、歐洲藥典和美國藥典均規(guī)定需要符合無菌檢查的要求。
在內(nèi)毒素檢驗(yàn)項(xiàng)目上，《中國藥典》、歐洲藥典和美國藥典規(guī)定基本相同，注射用水和滅菌注射用水均應(yīng)符合不超過0.25EU/mL或0.25IU/mL。
現(xiàn)在，來一起看下
一款符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的注射用水產(chǎn)品
應(yīng)是如何？
LeSeidon™即用型注射用水
潔凈更深一步，賦能從頭開始
樂純生物在2022年10月推出了LeSeidon™即用型注射用水，本產(chǎn)品由本土團(tuán)隊(duì)獨(dú)立自主專業(yè)打造，產(chǎn)品質(zhì)量遵循《中國藥典》、美國藥典注射用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，可用于細(xì)胞培養(yǎng)、純化等個(gè)應(yīng)用場景，本產(chǎn)品供貨周期短，還可為客戶提供定制化服務(wù)，從成本、質(zhì)量等維度助力生物制藥企業(yè)的發(fā)展。
質(zhì)量保障，安全可靠
LeSeidon™即用型注射用水的生產(chǎn)經(jīng)過了*的驗(yàn)證。生產(chǎn)設(shè)備及周圍空氣環(huán)境可達(dá)動(dòng)態(tài)C級標(biāo)準(zhǔn)，HVAC經(jīng)第三方驗(yàn)證，生產(chǎn)期間持續(xù)進(jìn)行動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測。純化水系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)均進(jìn)行了驗(yàn)證，并進(jìn)行周期性監(jiān)控。無菌生產(chǎn)工藝、過濾器組件、清洗工藝、斷開鉗斷開、產(chǎn)能等均經(jīng)過驗(yàn)證，以確保持續(xù)穩(wěn)定的生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的注射用水。
樂純生物注射用水工藝流程
LeSeidon™即用型注射用水符合《中國藥典》和美國藥典注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。
其中，化學(xué)純度符合藥典的標(biāo)準(zhǔn)；
內(nèi)毒素水平嚴(yán)于藥典標(biāo)準(zhǔn)，藥典標(biāo)準(zhǔn)為不超過0.25EU/mL，而LeSeidon™即用型注射用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為不超過0.125EU/mL。
不溶性微粒同樣嚴(yán)于藥典標(biāo)準(zhǔn)，藥典標(biāo)準(zhǔn)為每lmL中含10μm及10μm以上的微粒數(shù)不得過25粒，含25μm及25μm以上的微粒數(shù)不得過3粒，而LeSeidon™即用型注射用水對兩種粒徑的粒子數(shù)則分別規(guī)定不超過10粒和1粒。
LeSeidon™即用型注射用水的成品每批均按照該質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定進(jìn)行嚴(yán)格的放行檢測。
值得注意的是，電導(dǎo)率、TOC這兩項(xiàng)化學(xué)指標(biāo)受灌裝過程和儲液袋質(zhì)量的潛在影響，LeSeidon™即用型注射用水在灌裝前和灌裝后均進(jìn)行檢測，確保最終產(chǎn)品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。
除了終產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方式更為嚴(yán)格外，樂純生物還對制水工藝過程進(jìn)行嚴(yán)格的控制，這包括(但不限于)原材料袋體在生產(chǎn)前進(jìn)行氣密性檢查、除菌過濾器進(jìn)行完整性測試、過濾后的水質(zhì)進(jìn)行電導(dǎo)率檢查、無菌分裝的產(chǎn)品進(jìn)行目視可見異物的檢查等。
放行性檢測
除此以外，產(chǎn)品還進(jìn)行了穩(wěn)定性研究，以確保產(chǎn)品在規(guī)定的儲存期內(nèi)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。穩(wěn)定性研究包含了化學(xué)、微生物、內(nèi)毒素等全部的檢測指標(biāo)。
已有的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)表明，LeSeidon™即用型注射用水在存放6個(gè)月內(nèi)未發(fā)現(xiàn)質(zhì)量的變化。為考察運(yùn)輸過程對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，LeSeidon™即用型注射用水還進(jìn)行了運(yùn)輸驗(yàn)證。該驗(yàn)證采用國際公認(rèn)的ASTM D4169標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，驗(yàn)證項(xiàng)目包括(但不限于)斜面沖擊測試、傾斜及傾翻測試、運(yùn)輸堆碼壓力測試、溫濕度處理等多個(gè)項(xiàng)目，全面考察了運(yùn)輸過程對產(chǎn)品質(zhì)量帶來的潛在影響。驗(yàn)證結(jié)果符合規(guī)定。
LeSeidon™即用型注射用水在原材料質(zhì)量管理、生產(chǎn)過程控制、終產(chǎn)品放行檢測、穩(wěn)定性研究、運(yùn)輸過程驗(yàn)證等方面進(jìn)行了端到端的嚴(yán)格的質(zhì)量控制，確保用戶所使用的注射用水始終符合藥典規(guī)定。
樣品申領(lǐng)活動(dòng)持續(xù)進(jìn)行中
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