在藥械組合產(chǎn)品這一日新月異的領域中，組件供應商之間，以及供應商與制藥企業(yè)之間的協(xié)同增效至關重要。尤其在將預灌封注射器(PFS)集成至自動注射器的開發(fā)過程中，協(xié)作更是不可或缺。此類合作關系遠非簡單的交易往來，是真正能夠提升產(chǎn)品性能、確保符合監(jiān)管要求并能前瞻性地預見未來需求的戰(zhàn)略伙伴關系。成功的合作最終將打造出以患者為中心的藥械組合產(chǎn)品，實現(xiàn)"1+1>2"的卓越成效。
隨著新行業(yè)指南的出臺，例如，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)針對遞送藥物和生物制品的器械所制定的《基本藥物遞送輸出指南》(EDDO)，企業(yè)間的緊密協(xié)作對于藥械組合產(chǎn)品的成功開發(fā)變得比以往任何時候都更為關鍵。
鑒于每個組件供應商在構建穩(wěn)健系統(tǒng)中都承擔著關鍵的作用，那核心問題在于：如何為制藥合作伙伴減輕研發(fā)負擔，降低開發(fā)過程中的產(chǎn)品失敗風險，并加快產(chǎn)品上市速度？針對這一挑戰(zhàn)，Gerresheimer、Aptar Pharma 和 SHL Medical 攜手合作，共同采集了自動注射器系統(tǒng)(圖 1)的功能與性能數(shù)據(jù)。該系統(tǒng)基于 SHL Medical 的 Molly® 自動注射器平臺，集成了 Gerresheimer 高品質(zhì)的 Gx® Elite 注射器與 Aptar 的 Premium Coat® 膠塞。此次三方合作充分證明：通過共享專業(yè)知識并在開發(fā)早期生成數(shù)據(jù)，能夠有效簡化開發(fā)流程，助力制藥企業(yè)為其藥械組合產(chǎn)品實現(xiàn)最優(yōu)成果。”
確保自動注射器類藥械組合產(chǎn)品的合規(guī)性與性能
將預灌封注射器(PFS)集成至自動注射器面臨著獨特挑戰(zhàn)，這對精度、可靠性及各組件間的無縫整合提出了很高要求。注射器針筒、彈性體密封件及自動注射裝置等每一部件必須協(xié)同運作，以保障最終藥械組合產(chǎn)品的整體安全性與有效性。在此過程中，組件供應商發(fā)揮著至關重要的作用：他們需要依據(jù)國際標準對其產(chǎn)品進行嚴格的測試與驗證。這些標準涵蓋新發(fā)布的《美國藥典》(USP)<382> 與 <1382>、針對預灌封注射器的 ISO 11040-8 章節(jié)、針對自動注射器的 ISO 11608-1 與 ISO 11608-5 章節(jié)，以及美國 FDA 發(fā)布的《基本藥物遞送輸出指南》(EDDO)。
USP <382>
本通用章節(jié)規(guī)定了注射劑包裝/給藥系統(tǒng)的適用性功能要求，包括部分或全部由彈性材料制成的主要包裝組件。針對預灌封注射器(PFS)，USP <382> 的規(guī)范范疇具體包括：啟動力與滑動力(BLGF)、護帽功能、活塞密封完整性以及完整性測試。
ISO 11040-8
ISO 11040-8 是 ISO 11040系列標準的一部分，主要關注藥品包裝系統(tǒng)及組件，專門規(guī)范用于給藥的“成品預灌封注射器”。該標準涵蓋了預灌封注射器(PFS)在設計、功能性、安全性及材料方面的具體要求，以確保其在使用過程中的安全有效性，并維持產(chǎn)品的完整性。其規(guī)范范圍包括：尺寸規(guī)格、性能測試，以及對醫(yī)療專業(yè)人員和最終用戶至關重要的可用性特征。
ISO 11608-1 與 ISO 11608-5
ISO 11608 系列標準(尤其是第 1 部分和第 5 部分)，規(guī)定了含針注射系統(tǒng)中自動化功能的性能要求與測試方法。這些標準明確了評估具有自動功能(如藥物輸送和針頭插入)的裝置所應遵循的必要標準。其涵蓋的關鍵要素包括：給藥機制、性能測試、安全性、可用性及機械性能要求。該系列標準有助于制造商設計與開發(fā)可靠、安全的自我給藥裝置，從而推動監(jiān)管審批流程，并提升用戶對自動化醫(yī)療裝置的信任度。
美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）針對遞送藥物和生物制品裝置所制定的“基本藥物遞送輸出指南”（EDDO）
在開發(fā)藥物及生物制品給藥裝置時，充分考量基本藥物遞送輸出(EDDO)對于確保產(chǎn)品的療效、安全性及法規(guī)合規(guī)性至關重要。對此，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)提供了明確的指導原則。供應商可在藥械組合產(chǎn)品開發(fā)的早期階段，針對部分 EDDO 指標開展預測試，以降低后續(xù)開發(fā)負擔。重點評估維度包括：給藥劑量的準確度與精密度、給藥速率、用戶界面與可用性、系統(tǒng)的可靠性與穩(wěn)健性，以及安全性與風險控制措施。
通過系統(tǒng)整合為藥械組合產(chǎn)品的成功開發(fā)奠定基礎
基于對系統(tǒng)物理性能的了解與經(jīng)驗，組件供應商可針對典型使用場景建立合理假設，進而生成具有價值且獨立于特定藥物的平臺數(shù)據(jù)。該方法通過實施關鍵性測試，有效驗證自動注射器系統(tǒng)及其組件的性能，涵蓋以下核心維度：
– 護帽拔出力(PoF)：評估在保持無菌性的前提下護帽移除的便捷性。
– 啟動力與滑動力(BLGF)：利用模擬液復現(xiàn)注射過程中的受力情況。
– 自動注射器適配性：確保尺寸與功能上的兼容性。
通過提供詳盡全面的數(shù)據(jù)支持，供應商能夠幫助制藥企業(yè)無需從零開始研發(fā)，即可選擇最優(yōu)組件方案，從而加速開發(fā)進程并降低項目風險。除平臺開發(fā)外，供應商關聯(lián)實驗室或第三方獨立實驗室還可開展穩(wěn)定性研究、臨床使用模擬及人因工程(可用性)測試。這種前瞻性的協(xié)作模式為藥械組合產(chǎn)品的成功開發(fā)及監(jiān)管設計驗證奠定了堅實基礎。
風險評估在系統(tǒng)測試中同樣發(fā)揮著關鍵作用。供應商必須評估組件失效的風險，并制定相應的緩解措施。例如，啟動力與滑動力(BLGF)通常具有較高的可預測性，自動注射器的彈簧力可根據(jù)特定性能要求進行調(diào)整(見表1)。
注射器針筒與彈性體組件的接觸面
注射器針筒與彈性體組件(包括針頭護帽及膠塞)之間的接觸面，對器械裝置的物理性能至關重要。圖1闡述了可能影響該接觸面特性的物理因素，這些因素既可能是依賴藥物的，也可能是與藥物無關的。
USP <382>和USP <1382>章節(jié)為這些組件的功能性數(shù)據(jù)提供了指導。盡管藥品上市后的合規(guī)終責在于制藥企業(yè)，但組件供應商仍可先行驗證裝置中關鍵且非藥物相關的功能。這些測試通常包括使用注射用水或其他模擬液體填充注射器進行范圍界定評估，以建立基礎性能數(shù)據(jù)。所謂“范圍界定”，即是將性能良好的組合產(chǎn)品作為平臺方案推薦給藥企，而效果欠佳的組合則不予優(yōu)先考慮。通過測試和評估不同注射器針筒與彈性體之間的配合度，有助于確定最終將集成至自動注射器中的容器規(guī)格。這些平臺測試數(shù)據(jù)對于根據(jù)預期用途確定器械裝置內(nèi)的最佳初級包裝組合至關重要。例如，來自格雷斯海姆和Aptar Pharma等測試實驗室的BLGF曲線，正是助力選擇最優(yōu)組件的關鍵工具。
注射器特征：非藥物相關型與藥物依賴型
如果組件供應商之間通力協(xié)作，各項基本要求的可靠性測試可由組件供應商負責實施。其中，非藥物相關測試主要取決于材料屬性，完全不受藥物特性影響，可由供應商單獨執(zhí)行。系統(tǒng)級要求測試雖受液體理化性質(zhì)影響，但其本質(zhì)仍屬物理范疇；因此，可采用模擬液進行替代測試，使供應商在接觸原料藥(API)前即可完成設備系統(tǒng)的適配與優(yōu)化。此類協(xié)作產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，有助于確定最優(yōu)的注射器系統(tǒng)及自動注射器設計方案。然而，針對預灌封注射器成品或已裝配至自動注射器中的注射器，必須開展藥物依賴性測試，此類測試僅能在制藥企業(yè)的實驗室內(nèi)實施(見圖2)。
硬質(zhì)針頭護帽(RNS)的拔出力(PoF)本質(zhì)上與藥物無關，取決于以下因素：
– 錐頭尺寸
– 針頭外徑(OD)
– 硬質(zhì)針頭護冒的設計與材料
– 硅化工藝
– 滅菌條件
– 儲存時間與條件
作為預灌封注射器的核心參數(shù)，啟動力和滑動力(BLGF)顯著受藥液性質(zhì)影響。具體而言，滑動力的主要影響因素包括：
– 針筒材質(zhì)
– 針筒長度與內(nèi)徑(ID)
– 針頭長度與內(nèi)徑
– 藥液黏度
– 彈性體選材與設計
– 硅化工藝及用量
– 加塞方式
– 儲存時間與條件
– 測試應用的速度參數(shù)
為在缺乏既定藥物制劑的情況下評估滑動力，注射器供應商可采用模擬藥物特性的模型液來生成導向性數(shù)據(jù)。
Gerresheimer 與 Aptar Pharma 針對 2.25 mL Gerresheimer Gx® Elite 注射器進行了一系列測試(見圖3)，以展示該注射器整體的系統(tǒng)性能。自動注射器通常在低溫環(huán)境下儲存，例如在使用前存放于患者的冰箱中。在這種情況下，拔除護帽可能會導致不可接受的高拔出力(PoF)。測試表明，在優(yōu)化了錐體與彈性體的接觸面后，5°C 的儲存條件對拔出力沒有顯著影響。在優(yōu)化錐頭/硬質(zhì)針頭護帽(RNS)接觸面后，對硬質(zhì)針頭護帽拔出力(RNS PoF)進行了測試：室溫下的平均值為 10.59 N，而在 5°C 冷藏儲存條件下的平均值為 12.16 N。這些結(jié)果被視為優(yōu)異，因為目前預灌封注射器(PFS)的標準拔出力值通常在 30 N 或更高。
預灌封注射器與自動注射器的接口
實現(xiàn)預灌封注射器針筒與自動注射器的無縫集成至關重要，這直接決定了最終組合產(chǎn)品的功能性、安全性及可靠性。部分性能參數(shù)與藥物無關，可在開發(fā)早期進行預先評估。此類參數(shù)包括：針頭護帽拔出力、激活力以及各組件間的整體機械兼容性。相比之下，更多關鍵的功能性參數(shù)——如啟動力與滑動力(BLGF)及注射時間——則高度依賴于藥物制劑的物理特性。盡管如此，供應商仍可依據(jù)藥企合作伙伴提供的制劑數(shù)據(jù)，對這些參數(shù)進行前瞻性的模擬評估。
此類預先評估使供應商能夠在針對特定藥物的測試啟動之前，識別潛在風險、優(yōu)化組件的匹配度并確保符合相關標準(圖2)。通過運用平臺性能數(shù)據(jù)，供應商可為藥械組合產(chǎn)品推薦最合適的材料和組件。這些早期共享的數(shù)據(jù)不僅有助于簡化開發(fā)流程，還能降低制藥公司在選擇初級容器時的風險，減少了代價高昂的設計迭代，并加快了產(chǎn)品上市時間。
非藥物相關型與藥物依賴型注射器的系統(tǒng)特性
自動注射器中的預灌封注射器(PFS)具備若干非藥物相關(Liquid-Agnostic)的基礎特性，這些特性必須經(jīng)過測試和驗證。此類特性包括：尺寸配合度、針頭護帽移除力、激活力(選擇合適的彈簧)以及穿刺力(取決于針頭外徑和規(guī)格)。相比之下，藥物依賴型自動注射器(已集成預灌封注射器)系統(tǒng)特性則更為復雜，例如：劑量準確性、實際給藥量、平均滑動力以及注射時間。針頭內(nèi)徑、藥液粘度、藥液密度、溫度以及針頭伸出長度等因素，均會顯著影響系統(tǒng)的功能性。
Gerresheimer、SHL Medical 和 Aptar Pharma 在一項聯(lián)合研究中，對平均滑動力和注射時間這兩項藥物依賴型的性能特征進行了測試。與圖 3 所示的拔出力(PoF)測試一樣，本次測試使用了一支 2.25 mL 的 Gx® Elite 注射器，配備 27G 薄壁針頭(內(nèi)徑 0.28 mm)。注射器內(nèi)灌裝了粘度為 15 cP 的甘油溶液，采用 Aptar Pharma 的 PremiumCoat® 活塞進行加塞，并組裝到 SHL Medical 的 Molly® 自動注射器中。測試結(jié)果顯示，在 0.5 mm/s 的速度下，平均滑動力為 3.66 N；而在 5 mm/s 的較高注射速度下，平均滑動力為 33.01 N。在該系統(tǒng)配置下，測得的注射時間為 9.41 秒，這是自動注射器應用中常用的目標值(見圖 4)。
結(jié)論
SHL Medical、Aptar Pharma 和格雷斯海姆共同印證了制藥公司與組件供應商之間的協(xié)作，對于成功開發(fā)基于自動注射器的藥械組合產(chǎn)品起著至關重要的作用。早期獲取的與藥物相關的信息越多，推薦適配的自動注射器系統(tǒng)就越容易。從注射器針筒、彈性體組件到自動注射器本身，每一個部件都必須經(jīng)過精密設計并實現(xiàn)無縫集成，以滿足當今組合型藥物輸送系統(tǒng)嚴苛的性能與法規(guī)要求。
供應商與制藥合作伙伴之間的緊密合作，不僅能夠及早識別與藥物無關的性能因素，還能支持全面的風險評估，并提供對強大平臺數(shù)據(jù)的訪問權限。這不僅有助于降低組件(如活塞、針頭護帽及初級容器)選型的風險，還能加快開發(fā)進程，減少在后期進行昂貴設計變更的需求。
通過運用各自領域的專業(yè)知識，供應商能夠推薦針對制藥需求量身定制的優(yōu)化材料與配置。制藥公司則能從數(shù)據(jù)驅(qū)動的決策中獲益，并更高效地推進開發(fā)與監(jiān)管過程中的各個關鍵節(jié)點。最終，所形成的組合產(chǎn)品不僅安全有效，而且兼具以患者為中心的設計理念和商業(yè)可行性。
綜上所述，藥械、組件供應商及制藥企業(yè)各方利益相關者之間的無縫協(xié)作，為創(chuàng)新、效率與長期成功奠定了堅實基礎，從而打造出真正發(fā)揮協(xié)同增效(1+1>2)價值的解決方案。
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